Una nueva farmacoterapia para la dependencia del alcohol: olanzapina

El primer objetivo del estudio es determinar si la olanzapina es efectiva para reducir el ansia provocada por señales (es decir, ansias subjetivas, así como la activación del mesencéfalo y la corteza prefrontal después de la exposición a señales de alcohol) para el alcohol y reducir el consumo de alcohol en una muestra de sujetos dependientes del alcohol. El segundo objetivo es probar el supuesto mecanismo de cambio determinando si el efecto de la olanzapina sobre el comportamiento de consumo de alcohol está mediado por el efecto de la olanzapina sobre el deseo provocado por una señal. El objetivo final será examinar si las diferencias genéticas moderan los efectos de la olanzapina. [El polimorfismo examinado aquí implica el gen del receptor de dopamina D4 (DRD4), que tiene un número variable de repeticiones en tándem (VNTR) en el exón 3 (Van Tol et al., 1992). Con respecto al DRD4 VNTR, los individuos con al menos una copia de un alelo con 7 o más repeticiones se denominan en adelante individuos DRD4 L, y los individuos con alelos que tienen menos de 7 repeticiones se denominan en adelante individuos DRD4 S.]

Además de los estudios de laboratorio sobre los antagonistas de la dopamina y el ansia de alcohol (p. ej., Modell et al., 1993; Hutchison et al., 2001), los informes clínicos recientes han sugerido que la clozapina, un potente antagonista del receptor D4, reduce el abuso de sustancias entre las personas con comorbilidad. abuso/dependencia de sustancias (Green et al., 1999; Zimmet et al., 2000; Lee et al, 1998) y específicamente, consumo de alcohol (Drake et al., 2000). Los estudios en animales también han sugerido que la clozapina reduce la ingesta voluntaria de nicotina (Kameda et al., 2000). Teniendo en cuenta algunos de estos primeros hallazgos, llevamos a cabo una prueba de laboratorio de los efectos de la olanzapina sobre el ansia provocada por señales y el ansia después del consumo de alcohol entre bebedores sociales empedernidos (Hutchison et al., 2001). Decidimos probar la olanzapina porque también se dirige al receptor D4, aunque no con tanta fuerza como la clozapina, y porque la olanzapina tenía el mejor perfil de efectos secundarios entre los medicamentos aprobados por la FDA que se dirigen a los receptores de dopamina de manera más amplia y al D4 de manera más específica. Esta prueba inicial demostró que la olanzapina atenuó los efectos de las señales de alcohol en dos medidas separadas de urgencia por beber en dos sesiones experimentales separadas y que la olanzapina evitó aumentos en la urgencia por beber después del consumo de alcohol. Con respecto a los efectos sobre el impulso de beber, los hallazgos de este estudio son generalmente consistentes con la premisa teórica de que este comportamiento apetitivo está parcialmente mediado por la activación de la dopamina mesolímbica.

Para replicar y ampliar nuestros resultados anteriores con olanzapina, se diseñó un segundo estudio para examinar si la olanzapina (5 mg) reducía el deseo compulsivo en comparación con la ciproheptadina (4 mg), que se utilizó como medicamento de control activo. Es importante tener en cuenta que no hay otros estudios publicados (hasta donde sabemos) que hayan utilizado un control experimental tan estricto en una prueba de un agente farmacológico que se dirige al ansia de alcohol en humanos. Por ejemplo, estudios previos con naltrexona han utilizado solo un control de placebo. Los resultados de esta investigación indicaron que la olanzapina y la ciproheptadina produjeron niveles equivalentes de sedación. Sin embargo, la olanzapina redujo significativamente las ansias antes y después de consumir alcohol, en comparación con la ciproheptadina (Hutchison et al., 2003). Además, hubo una medicación significativa por la interacción del polimorfismo VNTR de DRD4, de modo que la olanzapina redujo el ansia provocada por el alcohol, particularmente entre los individuos con DRD4 L. Para ampliar estos hallazgos, llevamos a cabo un ensayo doble ciego, aleatorizado, de 12 semanas de duración con olanzapina en el tratamiento de la dependencia del alcohol (Hutchison et al., en prensa). De acuerdo con nuestros estudios previos, los resultados sugirieron que la olanzapina redujo significativamente el ansia provocada por la señal y el consumo de alcohol entre los individuos DRD4 L, pero no entre los individuos DRD4 S. Estos dos últimos estudios se realizaron en Boulder GCRC.

Aquí, un diseño factorial mixto doble ciego, controlado con placebo 3 (Medicamento: olanzapina 5 mg, olanzapina 2,5 mg, vs. placebo) x 7 (Tiempo: Línea de base, 2, 4, 8, 12, 24, 36 semanas), donde la medicación es un factor entre sujetos y el tiempo es un factor dentro de los sujetos, se utilizará para probar las hipótesis de resultados del tratamiento. Los sujetos se asignarán al azar para recibir olanzapina (5 mg), olanzapina (2,5 mg) o placebo durante un período de 12 semanas, de modo que haya un número igual de individuos DRD4 L en cada grupo de medicación. Todos los sujetos también recibirán 7 sesiones de manejo de medicamentos/terapia de apoyo (detalladas a continuación). Se obtendrán evaluaciones de seguimiento a las 4, 8, 12 semanas (el final del tratamiento), 24 semanas y 36 semanas.