En ny farmakoterapi for alkoholavhengighet: Olanzapin

Det første målet med studien er å finne ut om olanzapin er effektivt for å redusere cue-fremkalt trang (dvs. subjektiv trang samt aktivering av midthjernen og prefrontal cortex etter eksponering for alkohol-cues) for alkohol og redusere alkoholbruk i en prøve av alkoholavhengige personer. Det andre målet er å teste den antatte endringsmekanismen ved å bestemme om effekten av olanzapin på alkoholbruksatferd er mediert av effekten av olanzapin på cue-fremkalt sug. Det endelige målet vil være å undersøke om genetiske forskjeller modererer effekten av olanzapin. [Polymorfismen som er undersøkt her involverer D4-dopaminreseptorgenet (DRD4), som har et variabelt antall tandem-repetisjoner (VNTR) i ekson 3 (Van Tol et al., 1992). Når det gjelder DRD4 VNTR, blir individer med minst én kopi av en allel med 7 eller flere repetisjoner heretter referert til som DRD4 L-individer, og individer med alleler som har færre enn 7 repetisjoner blir heretter referert til som DRD4 S-individer.]

I tillegg til laboratoriestudier på dopaminantagonister og alkoholtrang (f.eks. Modell et al., 1993; Hutchison et al., 2001), har nyere kliniske rapporter antydet at klozapin, en potent D4-reseptorantagonist, reduserer rusmisbruk blant personer med komorbid. rusmisbruk/avhengighet (Green et al., 1999; Zimmet et al., 2000; Lee et al, 1998) og spesifikt alkoholbruk (Drake et al., 2000). Dyrestudier har også antydet at klozapin reduserer det frivillige inntaket av nikotin (Kameda et al., 2000). Gitt noen av disse tidlige funnene, utførte vi en laboratorietest av effekten av olanzapin på cue-utløst trang og trang etter alkoholforbruk blant store sosiale drikkere (Hutchison et al., 2001). Vi bestemte oss for å teste olanzapin fordi det også retter seg mot D4-reseptoren, men ikke så sterkt som klozapin, og fordi olanzapin hadde den beste bivirkningsprofilen blant FDA-godkjente medisiner som retter seg bredere mot dopaminreseptorer, og D4 mer spesifikt. Denne første testen viste at olanzapin dempet effekten av alkoholsignaler på to separate mål for trang til å drikke over to separate eksperimentelle økter, og at olanzapin forhindret økning i trang til å drikke etter alkoholkonsum. Med hensyn til effekten på drikketrang, er funnene i denne studien generelt i samsvar med det teoretiske premisset om at denne appetittfulle oppførselen delvis er mediert av mesolimbisk dopaminaktivering.

For å replikere og utvide våre tidligere resultater med olanzapin, ble en andre studie designet for å undersøke om olanzapin (5 mg) reduserte suget sammenlignet med cyproheptadin (4 mg), som ble brukt som en aktiv kontrollmedisin. Det er viktig å merke seg at det ikke er andre publiserte studier (så vidt vi vet) som har brukt en så streng eksperimentell kontroll i en test av et farmakologisk middel som retter seg mot alkoholtrang hos mennesker. For eksempel har tidligere studier med naltrekson kun brukt en placebokontroll. Resultatene fra denne undersøkelsen indikerte at olanzapin og cyproheptadin ga tilsvarende nivåer av sedasjon. Imidlertid reduserte olanzapin suget betydelig før og etter inntak av alkohol, sammenlignet med cyproheptadin (Hutchison et al., 2003). Dessuten var det en betydelig medisinering ved DRD4 VNTR polymorfismeinteraksjon slik at olanzapin reduserte alkoholutløst sug, spesielt blant DRD4 L-individer. For å utvide disse funnene gjennomførte vi en 12 ukers, randomisert, dobbeltblind studie av olanzapin i behandling av alkoholavhengighet (Hutchison et al., i trykken). I samsvar med våre tidligere studier antydet resultatene at olanzapin reduserte cue utløste sug og alkoholforbruk betydelig blant DRD4 L-individer, men ikke DRD4 S-individer. Begge disse to siste studiene ble utført ved Boulder GCRC.

Her er en dobbeltblind, placebokontrollert 3 (Medikament: olanzapin 5 mg, olanzapin 2,5 mg, vs. placebo) x 7 (Tid: Baseline, 2, 4, 8, 12, 24, 36 uker) blandet faktoriell design, der medikamenter er en mellom-subjekt-faktor og tid er en innenfor-subjekt-faktor, vil bli brukt for å teste behandlingsutfallshypotesene. Forsøkspersoner vil bli tilfeldig tildelt til å motta enten olanzapin (5 mg), olanzapin (2,5 mg) eller placebo i en periode på 12 uker slik at det er like mange DRD4 L-individer i hver medikamentgruppe. Alle forsøkspersoner vil også motta 7 økter med medisinbehandling / støttende terapi (detaljert nedenfor). Oppfølgingsvurderinger vil bli innhentet etter 4, 8, 12 uker (slutt av behandlingen), 24 uker og 36 uker.