連続外来腹膜透析患者におけるエルタペネムの薬物動態

バックグラウンド：

感染症は、末期腎疾患 (ESRD) 患者の罹患率と死亡率の主な原因です。 2] エルタペネムは、グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方の感染症を含む、いくつかの微生物によって引き起こされる感染症の治療に使用される抗生物質です.3 エルタペネムの薬物動態 (PK) パラメーターは一般集団で説明されていますが、腹膜透析患者に関する同じ情報は入手できません。

エルタペネムの最適な抗生物質投与の推奨事項を決定することは、CAPD患者の健康にとって、過剰な投薬または薬物の治療量以下の投与を防ぐために不可欠です. この研究は、CAPD患者をエルタペネムで安全かつ効果的に治療するために必要な情報を臨床医に提供します。

目的 この研究の目的は、連続外来腹膜透析 (CAPD) 中のエルタペネムの薬物動態プロファイルを特徴付けることです。

研究デザインと方法:

研究場所 この研究は、すべての血液、透析液、および尿のサンプリングが行われる外来透析クリニック (ホルテンス アンド ルイス ルービン透析センター、ニューヨーク州クリフトン パーク) で実施されます。

研究集団 研究目的を達成するために、CAPDの8人の患者におけるエルタペネムの前向き非盲検薬物動態研究が実施される。 研究集団の望ましい構成は、約4人の男性と4人の女性で構成され、そのうち6人は白人で、2人の非白人患者です。 この患者構成は、ニューヨーク州クリフトン パークの Hortense and Louis Rubin Dialysis Center の人口統計を反映しているため、選択されました。

私。包含基準成人患者（18歳以上）、非感染（無熱、全身症状の欠如、白血球増加なし）、安定したPDレジメン（少なくとも1か月）は参加資格があります。 腎機能が残っている患者とない患者の両方が研究されます。 活性尿細管分泌を阻害する可能性のある薬剤を同時に投与されている無尿症患者は、2週間のウォッシュアウト期間の後に研究に参加することが許可されます。 これらの薬には、H2 拮抗薬、トリメトプリム、またはプロベネシドが含まれます。 投薬を中止する必要がある場合は、患者と Hortense and Louis Rubin Dialysis Center の主治医に連絡します。

ii.除外基準 患者は、過去 4 週間以内に腹膜炎、活動性感染症の臨床徴候または症状、白血球数の上昇、または過去 2 週間以内の抗生物質による治療があった場合、研究に不適格となります。 ヘモグロビン (hgb) < 11 g/dL の患者は、試験に含める資格がありません。 ベータラクタム薬に対するアレルギーがあると記載されている、または文書化されている患者は対象外です。 妊娠中または授乳中の女性は参加資格がありません。 出産可能年齢のすべての女性は、予定された試験日から 2 週間以内に血清 hCG ≤ 5 mIU/mL をもたらす必要があります。 バルプロ酸を服用している患者も除外されます。

研究計画 研究プロトコルの開始前に、各参加者からインフォームド コンセントが得られます。 英語を話さない研究患者に対応するために、通訳が相談されます。

私。透析処方 適格な患者は、エルタペネム投与日の7日前から、それぞれ6時間、4時間、6時間、8時間の滞留期間を持つ、2 Lの2.5％デキストロース透析液との4回の交換の標準化されたCAPD処方を受け取ります投与日。 試験当日、患者はホルテンス アンド ルイ ルービン透析センターで 2 回の交換を行います。

ii.エルタペネム投与前の手順 研究日の 2 週間前に、出産可能年齢のすべての女性は、妊娠検査で陰性（hCG ≤ 5 mIU/mL）を得る必要があります。

研究日の 1 週間前に、全血球計算 (CBC) をチェックして、Hb 濃度が 11 g/dL 以上であり、白血球 (WBC) 数が正常であること (5-10,000 細胞/mm3) を確認します。 この時点で患者の体重も記録されます。

研究当日、患者は透析クリニックに到着し、腹腔を排出し、Y型投与セットを使用して5〜10分間、PDカテーテルを介して新鮮な透析液を注入します。 前の交換からの使用済み透析液は、エルタペネムの静脈内注射の直前に排出されます。 腎機能が残存している患者は、エルタペネム投与の直前に排尿する。 尿のアリコート (10 mL) を保存し、テストして、尿中のエルタペネム測定に使用されるアッセイを無効にする干渉物質が存在しないことを確認します。

患者には、2 つの末梢静脈カテーテルが配置されます: 1) 薬物投与用および 2) 採血目的。

iii. エルタペネムの投与 研究当日、被験体にエルタペネム 500 mg を 30 分間かけて静脈内投与する。

iv。血液および透析液のサンプリング 患者は研究期間中に 2 回の CAPD 交換を行い、その間に 13 の血液サンプルと 13 の透析液サンプルが収集されます (図を参照)。

v. 尿の収集 無尿症の患者は、研究期間中に尿を収集する必要があります。

vi.サンプル調製およびアッセイ方法 エルタペネムの尿、血漿、および透析液濃度は、高圧液体クロマトグラフィー (HPLC) または液体クロマトグラフィー/質量分析 (LCMS) デバイスによって決定されます。 血液サンプルは、最大容量 4 mL のヘパリン ナトリウムを含む標準的な採血管に採取されます。 血漿が採取されるまで（2時間以内）、サンプルは氷上で保存されます。 血漿は、血液サンプルを遠心機に室温で約 3000 ～ 4000 rpm で 15 分間置くことによって得られます。 次に、血漿を取り出し、等量の 2 つのアリコートに分割し、別のポリプロピレン チューブ (チューブ 1、チューブ 2) に移します。 チューブは、セット A (チューブ 1) またはセット B (チューブ 2) として事前にラベル付けされています。 ラベルは消えないインクになります。 次の情報がラベルに含まれます: サンプルの種類 (血漿)、サンプルが採取された後の投与番号 (つまり、投与 #3)、プロトコル番号、被験者番号、サンプリングの日付と時刻。

同様に、透析液と尿のサンプルは 2 つのバッチに分割され、アッセイまで -20oC で保存されます。 透析液は完全に混合されます。 総サンプル量が記録されます。 2 ミリリットルの透析液を各ポリプロピレン チューブ (チューブ 1 とチューブ 2) に移します。 チューブは、セット A (チューブ 1) またはセット B (チューブ 2) として事前にラベル付けされています。 ラベルは消えないインクになります。 次の情報がラベルに含まれます: サンプルの種類 (透析液)、サンプルが収集された後の投与番号 (すなわち、投与 #3)、プロトコル番号、被験者番号、サンプリングの日付と時刻。 サンプルは、濃度測定のために出荷されるまで、摂氏-20度で凍結保存されます。 ブランク透析液 (エルタペネムを含まない) もアッセイに送られ、アッセイにおける潜在的な干渉物質を評価し、アッセイの分析対照として機能します。 空の透析液サンプルは、「透析ブランク」と明確にマークされた個々のポリプロピレンチューブに10〜20 mL保存されます。 別の紙に、透析液の各成分（電解質、デキストロース、生理食塩水など）の具体的な濃度が記載されています。

尿を採取し、等量の 2 つのアリコートに分割し、ポリプロピレン チューブ (チューブ 1 とチューブ 2) に移します。 チューブは、チューブ A (チューブ 1) およびチューブ B (チューブ 2) として事前にラベル付けされます。 チューブは消えないインクで事前にラベル付けされ、次の情報が含まれます: サンプルの種類 (尿)、プロトコル番号、被験者番号。 サンプルは、エルタペネム濃度測定のために出荷されるまで、摂氏-20度で凍結保存されます。

透析液サンプルの 1 バッチはドライアイス (2 日間分) に詰められ、メルクが指定する場所に発送されます。 血液と尿のサンプルの 1 バッチは、ドライアイス (2 日間分) に詰められ、メルクが指定する場所に発送されます。 サンプルの 2 番目のバッチ (透析液、血液、および尿) は、血清、尿、透析液クレアチニンおよび尿素アッセイ、および透析液デキストロース濃度アッセイのために、中央検査室 (Quest Diagnostics, Inc) に送られます。

データ分析：

すべての薬物動態データは、Leary、Schumitzky、および Jelliffe の適応γ (NPAG) プログラムを使用した非パラメトリック適応グリッドを使用して、母集団薬物動態モデルで分析されます。 モデルの収束が得られると、集団薬物動態分析からの平均パラメーター ベクトルと共分散行列が、D'Argenio と Schumitzky のプログラムの ADAPT II パッケージの Subroutine Prior に組み込まれます。

次の微分方程式を使用して、エルタペネムの PK プロファイルを特徴付けました。

〖dX〗_1/dt=R_1-(k_12+CL/V+k_13 R_2+k_13 R_3 ) X_1+k_21 X_2+k_31 X_3 R_2+k_31 X_4 R_3 〖dX〗_2/dt=k_12 X_1-k_21 X_2 〖dX〗_3 /dt=k_13 X_1 R_2-k_31 X_3 R_2 〖dX〗_4/dt=k_13 X_1 R_3-k_31 X_4 R_3+R_4 R_5 〖CONEX〗_1

ここで、X1: 中央コンパートメント内の薬物の量。 X2: 周辺コンパートメント内の薬物の量。 X3: 最初の腹膜交換における薬物の量。 X4: 2 回目の腹膜交換における薬物の量。 CL: 中央コンパートメントからの非透析クリアランス (1 時間あたりのリットル)。 V: 中央コンパートメントの容積 (リットル); k12 および k21: 中央コンパートメントと周辺コンパートメントの間の一次コンパートメント間転送速度定数 (逆時間)。 k13 および k31: 中央コンパートメントと腹膜コンパートメントの間の一次コンパートメント間転送速度定数。 CONEX1: 最初の研究交換のドレナージ後に腹腔コンパートメントに残っているエルタペネムの量 (mg); R1: 中央コンパートメントへの時間区切りのゼロ次薬物入力率 (区分入力関数) (mg/時間); R2: 0 (最初のドエルがオフ) または 1 (最初のドエルがオン) に制限された最初のドエルの速度定数。 R3: 0 (2 番目のドウェルがオフ) または 1 (2 番目のドウェルがオン) に制限された 2 番目のドウェルの速度定数。 R4: 最初の滞留の終わりに観察されたエルタペネム透析液濃度。 Ｒ５：最初のドエルのドレナージ後に残っている透析液量の残量の入力率。

プロセス ノイズ オプションを使用しない人口シミュレーションが採用されます。 9,999 人の被験者のモンテカルロ シミュレーションを実行して、CAPD における一連の潜在的なエルタペネム候補の投薬レジメンを調べます。

参考文献

1. ブルームベルゲン WE、ポート FK。 慢性透析患者の感染症に関する疫学的展望。 Adv Renはそこを置き換えます。 1996 年 7 月;3(3):201-207。
2. 米国腎臓データシステム。 USRDS 年次データ レポート: 米国における末期腎疾患のアトラス。 Bethesda, MD: 国立衛生研究所、国立糖尿病および消化器および腎臓病研究所。 2007年。
3. Merck & Co, Inc. Invanz (エルタペネム) の添付文書。 ニュージャージー州ホワイトハウス駅。 2008年。
4. D'Argenio DZ、Schumitzky A. 薬物動態システムにおけるシミュレーションとパラメータ推定のためのプログラム パッケージ。 コンピューティング プログラム Biomed. 1979 年 3 月;9(2):115-134。
5. リアリー、R.、R. ジェリフ、A. シュミツキー、および M. ヴァン ギルダー。 適応グリッド、薬物動態および動的 (PK/PD) モデルへのノンパラメトリック アプローチ。 Proceedings、コンピューターベースの医療システムに関する第 14 回 IEEE シンポジウム。 2001 年 7 月 26 ～ 27 日。 Bethesda, MD, IEEE Computer Society, pp. 389-394。
6. D'Argenio、D. Z.、および A. Schumitzky。 1979年。 薬物動態システムのシミュレーションとパラメーター推定のためのプログラム パッケージ。 コンピューティング プログラム Biomed 9:115-34。