Pharmacocinétique de l'ertapénème chez les patients en dialyse péritonéale continue ambulatoire

ARRIÈRE-PLAN:

L'infection est l'une des principales causes de morbidité et de mortalité chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT).[1, 2] L'ertapénem est un antibiotique utilisé pour le traitement des infections causées par plusieurs organismes, y compris les infections à Gram positif et négatif.3 Bien que les paramètres pharmacocinétiques (PK) de l'ertapénème aient été décrits dans la population générale, ces mêmes informations pour les patients sous dialyse péritonéale ne sont pas disponibles.

La détermination des recommandations de dosage antibiotique optimal pour l'ertapénème est impérative pour la santé des patients atteints de DPCA afin d'éviter un excès de médication ou des doses sous-thérapeutiques du médicament. Cette étude fournira aux cliniciens les informations nécessaires pour traiter efficacement et en toute sécurité les patients atteints de CAPD avec l'ertapénème.

OBJECTIF L'objectif de cette étude est de caractériser le profil pharmacocinétique de l'ertapénème au cours de la dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).

CONCEPTION ET MÉTHODES DE RECHERCHE :

Lieu de l'étude Cette étude sera menée dans une clinique de dialyse ambulatoire (centre de dialyse Hortense et Louis Rubin, Clifton Park, NY), où tous les prélèvements de sang, de dialysat et d'urine auront lieu.

Population de l'étude Pour atteindre l'objectif de l'étude, une étude pharmacocinétique prospective, ouverte, de l'ertapénem chez 8 patients sous CAPD sera menée. La composition souhaitée de la population à l'étude consistera en environ 4 hommes et 4 femmes, dont 6 patients de race blanche et 2 patients non caucasiens. Cette composition de patients a été sélectionnée car elle reflète la démographie du centre de dialyse Hortense et Louis Rubin, Clifton Park, NY.

je. Critères d'inclusion Les patients adultes (≥ 18 ans), non infectés (fébriles, absence de symptômes constitutionnels et absence de leucocytose), sous régime de DP stable (au moins un mois) sont éligibles pour participer. Les patients avec et sans fonction rénale résiduelle seront étudiés. Les patients non anuriques recevant simultanément des médicaments susceptibles d'inhiber la sécrétion tubulaire active seront autorisés à participer à l'étude après une période de sevrage de 2 semaines. Ces médicaments comprennent les antagonistes H2, le triméthoprime ou le probénécide. Le patient et son médecin du Centre de dialyse Hortense et Louis Rubin seront contactés si un médicament doit être interrompu.

ii. Critères d'exclusion Les patients ne seront pas éligibles pour l'étude s'ils ont eu une péritonite au cours des 4 semaines précédentes, des signes cliniques ou des symptômes d'infection active, un nombre élevé de globules blancs ou un traitement avec un antibiotique au cours des 2 semaines précédentes. Les patients avec une hémoglobine (hgb) < 11 g/dL ne seront pas éligibles pour l'inclusion dans l'étude. Les patients présentant des allergies déclarées ou documentées aux médicaments bêta-lactamines ne seront pas éligibles. Les femmes enceintes ou allaitantes ne seront pas éligibles à l'inclusion. Toutes les femmes en âge de procréer devront produire une hCG sérique ≤ 5 mUI/mL dans les 2 semaines suivant le jour d'étude prévu. Les patients prenant de l'acide valproïque seront également exclus.

Plan de recherche Avant le début du protocole d'étude, le consentement éclairé sera obtenu de chaque participant. Un traducteur sera consulté pour accueillir les patients non anglophones de l'étude.

je. Prescription de dialyse Les patients éligibles recevront une prescription CAPD standardisée de 4 échanges quotidiens avec 2 L de dialysat de dextrose à 2,5 %, avec des périodes d'arrêt de 6 heures, 4 heures, 6 heures et 8 heures, respectivement, commençant 7 jours avant le jour d'administration de l'ertapénem. Lors de la journée d'étude, les patients effectueront 2 échanges au Centre de Dialyse Hortense et Louis Rubin.

ii. Procédure d'administration pré-Ertapenem Deux semaines avant le jour de l'étude, toutes les femmes en âge de procréer devront fournir un test de grossesse négatif (hCG ≤ 5 mUI/mL).

Une semaine avant le jour de l'étude, une numération globulaire complète (CBC) sera vérifiée pour s'assurer que la concentration d'Hb est ≥ 11 g/dL et que le nombre de globules blancs (WBC) est normal (5-10 000 cellules/mm3). Le poids des patients sera également enregistré à ce moment.

Le jour de l'étude, les patients arriveront à la clinique de dialyse, draineront leur cavité péritonéale et instilleront du dialysat frais au moyen du cathéter PD en 5 à 10 minutes à l'aide d'un kit d'administration de type Y. Le dialysat usé de l'échange précédent sera drainé immédiatement avant l'injection intraveineuse d'ertapénem. Les patients présentant une fonction rénale résiduelle urineront immédiatement avant l'administration d'ertapénem. Une aliquote (10 ml) d'urine sera conservée et testée pour s'assurer qu'aucune substance interférente n'est présente qui invaliderait le test utilisé pour la détermination de l'ertapénem dans l'urine.

Les patients auront deux cathéters veineux périphériques placés : 1) pour l'administration de médicaments et 2) à des fins de prélèvement sanguin.

iii. Administration d'ertapénem Le jour de l'étude, les sujets recevront de l'ertapénem 500 mg IV sur une perfusion de 30 minutes.

iv. Échantillonnage de sang et de dialysat Les patients effectueront 2 échanges CAPD au cours de la période d'étude, au cours desquels 13 échantillons de sang et 13 échantillons de dialysat seront prélevés (voir figure).

v. Collecte d'urine Les patients non anuriques devront recueillir leur urine au cours de la période d'étude.

vi. Préparation des échantillons et méthodes de dosage Les concentrations d'ertapénème dans l'urine, le plasma et le dialysat seront déterminées par un appareil de chromatographie liquide à haute pression (HPLC) ou un appareil de chromatographie liquide/spectrométrie de masse (LCMS). Les échantillons de sang seront prélevés dans des tubes de prélèvement sanguin standards contenant de l'héparine sodique d'un volume maximum de 4 ml. Les échantillons seront conservés sur de la glace jusqu'à ce que le plasma soit récolté (dans les 2 heures). Le plasma sera obtenu en plaçant les échantillons de sang dans une centrifugeuse à température ambiante à environ 3000 - 4000 rpm pendant 15 minutes. Le plasma sera ensuite prélevé, divisé en 2 aliquotes de volume égal, et transféré dans des tubes en polypropylène séparés (Tube 1, Tube 2). Les tubes sont pré-étiquetés en tant que Set A (Tube 1) ou Set B (Tube 2). Les étiquettes seront à l'encre indélébile. Les informations suivantes seront incluses sur les étiquettes : type d'échantillon (plasma), numéro de la dose après laquelle l'échantillon a été prélevé (c'est-à-dire dose 3), numéro du protocole, numéro du sujet, date et heure de l'échantillonnage.

De même, les échantillons de dialysat et d'urine seront divisés en deux lots et conservés à -20 oC jusqu'à ce qu'ils soient analysés. Le dialysat sera soigneusement mélangé. Le volume total de l'échantillon sera enregistré. Deux millilitres de dialysat seront transférés dans chacun des tubes en polypropylène (Tube 1 et Tube 2). Les tubes sont pré-étiquetés en tant que Set A (Tube 1) ou Set B (Tube 2). Les étiquettes seront à l'encre indélébile. Les informations suivantes seront incluses sur les étiquettes : type d'échantillon (dialysat), numéro de la dose après laquelle l'échantillon a été prélevé (c'est-à-dire dose 3), numéro de protocole, numéro du sujet, date et heure de l'échantillonnage. Les échantillons seront stockés congelés à -20 degrés centigrades jusqu'à ce qu'ils soient expédiés pour la détermination de la concentration. Un dialysat vierge (sans ertapénème) sera également envoyé pour analyse afin d'évaluer les substances interférentes potentielles dans l'analyse et de servir de contrôles analytiques pour l'analyse. Les échantillons de dialysat à blanc seront de 10 à 20 ml stockés dans des tubes individuels en polypropylène, clairement marqués « blanc de dialyse ». Sur une feuille de papier séparée, la concentration spécifique de chaque composant du liquide de dialysat (c'est-à-dire les électrolytes, le dextrose, la solution saline, etc.) sera incluse dans l'envoi.

L'urine sera recueillie et divisée en deux aliquotes de volume égal et transférée dans des tubes en polypropylène (Tube 1 et Tube 2). Les tubes seront pré-étiquetés comme Tube A (Tube 1) et Tube B (Tube 2). Les tubes seront pré-étiquetés avec de l'encre indélébile et comprendront les informations suivantes : type d'échantillon (urine), numéro de protocole et numéro de sujet. Les échantillons seront conservés congelés à -20 degrés centigrades jusqu'à ce qu'ils soient expédiés pour la détermination de la concentration d'ertapénem.

Un lot d'échantillons de dialysat sera emballé sur de la neige carbonique (suffisante pour 2 jours) et expédié vers un lieu à déterminer par Merck. Un lot d'échantillons de sang et d'urine sera emballé dans de la neige carbonique (suffisant pour 2 jours) et expédié vers un lieu à déterminer par Merck. Le deuxième lot d'échantillons (dialysat, sang et urine) sera envoyé à un laboratoire central (Quest Diagnostics, Inc) pour le dosage de la créatinine et de l'urée dans le sérum, l'urine et le dialysat et le dosage de la concentration de dextrose dans le dialysat.

L'analyse des données:

Toutes les données pharmacocinétiques seront analysées dans un modèle pharmacocinétique de population utilisant la grille adaptative non paramétrique avec le programme adaptatif γ (NPAG) de Leary, Schumitzky et Jelliffe.5 Une fois la convergence du modèle obtenue, le vecteur de paramètre moyen et la matrice de covariance de l'analyse pharmacocinétique de la population seront intégrés dans la sous-routine Prior du package ADAPT II des programmes de D'Argenio et Schumitzky.6

Les équations différentielles suivantes ont été utilisées pour caractériser le profil PK de l'ertapénem :

〖dX〗_1/dt=R_1-(k_12+CL/V+k_13 R_2+k_13 R_3 ) X_1+k_21 X_2+k_31 X_3 R_2+k_31 X_4 R_3 〖dX〗_2/dt=k_12 X_1-k_21 X_2 〖dX〗_3 /dt=k_13 X_1 R_2-k_31 X_3 R_2 〖dX〗_4/dt=k_13 X_1 R_3-k_31 X_4 R_3+R_4 R_5 〖CONEX〗_1

où X1 : quantité de médicament dans le compartiment central ; X2 : quantité de médicament dans le compartiment périphérique ; X3 : quantité de médicament au premier échange péritonéal ; X4 : quantité de médicament dans le deuxième échange péritonéal ; CL : clairance non dialytique du compartiment central (litres par heure) ; V : volume du compartiment central (litres) ; k12 et k21 : constantes de taux de transfert intercompartimental du premier ordre entre les compartiments central et périphérique (heures inverses) ; k13 et k31 : constantes de taux de transfert intercompartimental de premier ordre entre les compartiments central et péritonéal ; CONEX1 : quantité d'ertapénème restant dans le compartiment péritonéal après drainage du premier échange d'étude (mg) ; R1 : taux d'entrée de médicament d'ordre zéro délimité dans le temps (fonction d'entrée par morceaux) dans le compartiment central (mg par heure) ; R2 : constante de vitesse pour la première temporisation contrainte à 0 (première temporisation désactivée) ou 1 (première temporisation activée) ; R3 : constante de vitesse pour la seconde temporisation contrainte à 0 (seconde temporisation désactivée) ou 1 (seconde temporisation activée) ; R4 : concentration en dialysat d'ertapénème observée à la fin du premier palier ; R5 : débit d'entrée pour la quantité résiduelle de volume de dialysat restant après le drainage du premier séjour.

L'option de simulation de population sans bruit de procédé sera utilisée. Une simulation de Monte Carlo portant sur 9 999 sujets sera réalisée pour examiner un éventail de schémas posologiques candidats potentiels à l'ertapénème dans la DPCA.

LES RÉFÉRENCES

1. Bloembergen WE, Port FK. Perspective épidémiologique sur les infections chez les patients dialysés chroniques. Adv Ren Remplacer Ther. juillet 1996;3(3):201-207.
2. Système de données rénales des États-Unis. Rapport annuel sur les données de l'USRDS : Atlas de l'insuffisance rénale terminale aux États-Unis. Bethesda, MD : Institut national de la santé, Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales ; 2007.
3. Notice d'emballage de Merck & Co, Inc. Invanz (ertapenem). Gare de Whitehouse, NJ ; 2008.
4. D'Argenio DZ, Schumitzky A. Un ensemble de programmes pour la simulation et l'estimation des paramètres dans les systèmes pharmacocinétiques. Programmes informatiques Biomed. mars 1979;9(2):115-134.
5. Leary, R., R. Jelliffe, A. Schumitzky et M. van Guilder. Une grille adaptative, approche non paramétrique des modèles pharmacocinétiques et dynamiques (PK/PD). Actes, quatorzième symposium de l'IEEE sur les systèmes médicaux informatisés. 26-27 juillet 2001. Bethesda, MD, IEEE Computer Society, p. 389-394.
6. D'Argenio, D.Z., et A. Schumitzky. 1979. Un ensemble de programmes pour la simulation et l'estimation des paramètres dans les systèmes pharmacocinétiques. Programmes informatiques Biomed 9:115-34.