Farmakokinetyka ertapenemu u pacjentów poddawanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej

TŁO:

Zakażenie jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD).[1, 2] Ertapenem jest antybiotykiem stosowanym w leczeniu zakażeń wywołanych przez kilka drobnoustrojów, w tym zarówno zakażeń Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych.3 Chociaż parametry farmakokinetyczne (PK) ertapenemu zostały opisane w populacji ogólnej, te same informacje nie są dostępne dla pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej.

Ustalenie optymalnych zaleceń dotyczących dawkowania antybiotyku dla ertapenemu jest niezbędne dla zdrowia pacjentów z CAPD, aby zapobiec przedawkowaniu leku lub podawaniu dawek leku poniżej terapeutycznych. Badanie to dostarczy klinicystom informacji niezbędnych do bezpiecznego i skutecznego leczenia pacjentów z CAPD za pomocą ertapenemu.

CEL Celem tego badania jest scharakteryzowanie profilu farmakokinetycznego ertapenemu podczas ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CAPD).

PROJEKT BADAŃ I METODY:

Lokalizacja badania To badanie zostanie przeprowadzone w ambulatorium dializacyjnym (Hortense and Louis Rubin Dialysis Center, Clifton Park, NY), gdzie zostaną pobrane wszystkie próbki krwi, dializatu i moczu.

Badana populacja Aby osiągnąć cel badania, zostanie przeprowadzone prospektywne, otwarte badanie farmakokinetyczne ertapenemu u 8 pacjentów poddawanych CAPD. Pożądany skład badanej populacji będzie się składał z około 4 mężczyzn i 4 kobiet, z których 6 będzie rasy kaukaskiej, a 2 pacjentów rasy innej niż kaukaska. Ten skład pacjentów został wybrany, ponieważ odzwierciedla demografię w Hortense and Louis Rubin Dialysis Center, Clifton Park, NY.

I. Kryteria włączenia Do udziału w badaniu kwalifikują się dorośli pacjenci (≥ 18 lat), niezakażeni (bez gorączki, bez objawów ogólnoustrojowych i bez leukocytozy), na stabilnym schemacie PD (co najmniej jeden miesiąc). Badani będą zarówno pacjenci z resztkową czynnością nerek, jak i bez niej. Pacjenci bez bezmoczu, otrzymujący jednocześnie leki, które mogą hamować aktywne wydzielanie kanalikowe, zostaną dopuszczeni do badania po 2-tygodniowym okresie wypłukiwania. Leki te obejmują antagonistów H2, trimetoprim lub probenecyd. Pacjent i jego lekarz w centrum dializ Hortense i Louis Rubin skontaktują się, jeśli konieczne będzie odstawienie jakiegokolwiek leku.

II. Kryteria wykluczenia Pacjenci nie zostaną zakwalifikowani do badania, jeśli w ciągu ostatnich 4 tygodni przebyli zapalenie otrzewnej, objawy kliniczne czynnej infekcji, podwyższoną liczbę krwinek białych lub leczenie jakimkolwiek antybiotykiem w ciągu ostatnich 2 tygodni. Pacjenci ze stężeniem hemoglobiny (hgb) < 11 g/dl nie będą kwalifikować się do włączenia do badania. Pacjenci ze stwierdzoną lub udokumentowaną alergią na leki beta-laktamowe nie będą kwalifikowani. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie będą kwalifikować się do włączenia. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym będą musiały uzyskać stężenie hCG w surowicy ≤ 5 mIU/ml w ciągu 2 tygodni od zaplanowanego dnia badania. Pacjenci przyjmujący kwas walproinowy również zostaną wykluczeni.

Plan badania Przed rozpoczęciem protokołu badania od każdego uczestnika zostanie uzyskana świadoma zgoda. W celu uwzględnienia pacjentów nieanglojęzycznych podczas badania zostanie skonsultowany z tłumaczem.

I. Recepta na dializę Kwalifikujący się pacjenci otrzymają standaryzowaną receptę CAPD na 4 wymiany dziennie z 2 litrami 2,5% dializatu dekstrozy, z okresami przebywania odpowiednio 6 godzin, 4 godzin, 6 godzin i 8 godzin, począwszy od 7 dni przed dniem podania ertapenemu. W dniu badania pacjenci przejdą 2 wymiany w centrum dializ Hortense and Louis Rubin.

II. Procedura podania pre-ertapenemu Dwa tygodnie przed dniem badania wszystkie kobiety w wieku rozrodczym będą musiały uzyskać ujemny wynik testu ciążowego (hCG ≤ 5 mIU/ml).

Tydzień przed dniem badania zostanie wykonana pełna morfologia krwi (CBC), aby upewnić się, że stężenie Hb wynosi ≥11 g/dl, a liczba białych krwinek (WBC) jest prawidłowa (5-10 000 komórek/mm3). Wagi pacjentów będą również rejestrowane w tym czasie.

W dniu badania pacjenci przyjeżdżają do kliniki dializ, drenują jamę otrzewnej i wprowadzają świeży dializat przez cewnik PD przez 5 - 10 minut za pomocą zestawu do podawania typu Y. Zużyty dializat z poprzedniej wymiany zostanie usunięty bezpośrednio przed dożylnym wstrzyknięciem ertapenemu. Pacjenci z resztkową czynnością nerek będą oddawać mocz bezpośrednio przed podaniem ertapenemu. Próbka moczu (10 ml) zostanie zachowana i przebadana w celu upewnienia się, że nie występują żadne substancje zakłócające, które mogłyby unieważnić test zastosowany do oznaczania ertapenemu w moczu.

Pacjenci będą mieli założone dwa cewniki do żył obwodowych: 1) do podawania leków i 2) do pobierania krwi.

iii. Podawanie ertapenemu W dniu badania pacjentom zostanie podany ertapenem w dawce 500 mg dożylnie w 30-minutowej infuzji.

iv. Pobieranie próbek krwi i dializatu Pacjenci będą przeprowadzać 2 wymiany CAPD w okresie badania, podczas których zostanie pobranych 13 próbek krwi i 13 próbek dializatu (patrz rysunek).

v. Pobieranie moczu Pacjenci bez anemii będą musieli zbierać mocz w trakcie okresu badania.

wi. Przygotowanie próbki i metody oznaczania Stężenie ertapenemu w moczu, osoczu i dializacie będzie oznaczane za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) lub urządzenia do chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LCMS). Próbki krwi będą pobierane do standardowych probówek do pobierania krwi zawierających heparynę sodową o maksymalnej objętości 4 ml. Próbki będą przechowywane na lodzie do momentu pobrania osocza (w ciągu 2 godzin). Osocze zostanie uzyskane poprzez umieszczenie próbek krwi w wirówce w temperaturze pokojowej przy około 3000 - 4000 obr./min przez 15 minut. Osocze zostanie następnie pobrane, podzielone na 2 porcje o równej objętości i przeniesione do oddzielnych probówek polipropylenowych (probówka 1, probówka 2). Probówki są wstępnie oznakowane jako zestaw A (probówka 1) lub zestaw B (probówka 2). Etykiety będą wykonane nieusuwalnym atramentem. Na etykietach zostaną umieszczone następujące informacje: typ próbki (osocze), numer dawki, po której pobrano próbkę (tj. dawka nr 3), numer protokołu, numer podmiotu, data i godzina pobrania próbki.

Podobnie próbki dializatu i moczu zostaną podzielone na dwie partie i przechowywane w temperaturze -20oC do czasu oznaczenia. Dializat zostanie dokładnie wymieszany. Całkowita objętość próbki zostanie zarejestrowana. Dwa mililitry dializatu zostaną przeniesione do każdej z probówek polipropylenowych (Tube 1 i Tube 2). Probówki są wstępnie oznakowane jako zestaw A (probówka 1) lub zestaw B (probówka 2). Etykiety będą wykonane nieusuwalnym atramentem. Na etykietach zostaną umieszczone następujące informacje: rodzaj próbki (dializat), numer dawki, po której pobrano próbkę (tj. dawka nr 3), numer protokołu, numer badanego, data i godzina pobrania próbki. Próbki będą przechowywane zamrożone w temperaturze -20 stopni Celsjusza do czasu wysyłki w celu oznaczenia stężenia. Ślepy dializat (bez ertapenemu) zostanie również wysłany do testu w celu oceny potencjalnych substancji zakłócających w teście i posłuży jako kontrola analityczna testu. Ślepe próbki dializatu będą przechowywane w pojedynczych probówkach polipropylenowych o objętości 10-20 ml, wyraźnie oznaczonych jako „ślepa próba dializy”. Na oddzielnej kartce dołączone zostanie określone stężenie każdego składnika płynu dializacyjnego (tj. elektrolitów, dekstrozy, soli fizjologicznej itp.).

Mocz zostanie zebrany i podzielony na dwie porcje o równej objętości i przeniesiony do probówek polipropylenowych (Probówka 1 i Probówka 2). Probówki będą wstępnie oznaczone jako Probówka A (Tube 1) i Probówka B (Tube 2). Probówki zostaną wstępnie oznakowane nieusuwalnym atramentem i będą zawierać następujące informacje: rodzaj próbki (mocz), numer protokołu i numer podmiotu. Próbki będą przechowywane zamrożone w temperaturze -20 stopni Celsjusza do czasu wysyłki w celu oznaczenia stężenia ertapenemu.

Jedna partia próbek dializatu zostanie zapakowana w suchy lód (wystarczający na 2 dni) i wysłana do miejsca określonego przez firmę Merck. Jedna partia próbek krwi i moczu zostanie zapakowana w suchy lód (wystarczający na 2 dni) i wysłana do miejsca określonego przez firmę Merck. Druga partia próbek (dializat, krew i mocz) zostanie wysłana do centralnego laboratorium (Quest Diagnostics, Inc) w celu wykonania testu surowicy, moczu i dializatu kreatyniny i mocznika oraz testu stężenia dekstrozy w dializacie.

Analiza danych:

Wszystkie dane farmakokinetyczne zostaną przeanalizowane w populacyjnym modelu farmakokinetycznym z wykorzystaniem nieparametrycznej siatki adaptacyjnej z adaptacyjnym programem γ (NPAG) Leary'ego, Schumitzky'ego i Jelliffe'a.5 Po uzyskaniu zbieżności modelu, wektor średniego parametru i macierz kowariancji z analizy farmakokinetyki populacyjnej zostaną osadzone w Subroutine Prior pakietu programów ADAPT II D'Argenio i Schumitzky'ego.6

Do scharakteryzowania profilu farmakokinetycznego ertapenemu zastosowano następujące równania różniczkowe:

〖dX〗_1/dt=R_1-(k_12+CL/V+k_13 R_2+k_13 R_3 ) X_1+k_21 X_2+k_31 X_3 R_2+k_31 X_4 R_3 〖dX〗_2/dt=k_12 X_1-k_21 X_2 〖dX〗_3 /dt=k_13 X_1 R_2-k_31 X_3 R_2 〖dX〗_4/dt=k_13 X_1 R_3-k_31 X_4 R_3+R_4 R_5 〖CONEX〗_1

gdzie X1: ilość leku w kompartmencie centralnym; X2: ilość leku w kompartmencie obwodowym; X3: ilość leku w pierwszej wymianie otrzewnowej; X4: ilość leku w drugiej wymianie otrzewnowej; CL: klirens niedialityczny z kompartmentu centralnego (litry na godzinę); V: objętość komory środkowej (litry); k12 i k21: stałe szybkości transferu międzykompartmentowego pierwszego rzędu między kompartmentami centralnym i peryferyjnym (godziny odwrotne); k13 i k31: stałe szybkości transferu międzyprzedziałowego pierwszego rzędu między przedziałami centralnymi i otrzewnowymi; CONEX1: ilość ertapenemu pozostającego w kompartmencie otrzewnowym po drenażu pierwszej wymiany badania (mg); R1: określona w czasie szybkość wprowadzania leku zerowego rzędu (funkcja wejściowa fragmentaryczna) do przedziału centralnego (mg na godzinę); R2: stała szybkości dla pierwszej przerwy ograniczona do 0 (pierwsza przerwa wyłączona) lub 1 (pierwsza przerwa włączona); R3: stała szybkości dla drugiej przerwy ograniczona do 0 (druga przerwa wyłączona) lub 1 (druga przerwa włączona); R4: stężenie dializatu ertapenemu obserwowane pod koniec pierwszego pobytu; R5: szybkość wejściowa dla resztkowej objętości dializatu pozostałej po odwodnieniu pierwszego pomieszczenia.

Zastosowana zostanie symulacja populacji bez opcji szumu procesowego. Przeprowadzona zostanie symulacja Monte Carlo z udziałem 9 999 osób w celu zbadania szeregu potencjalnych kandydujących schematów dawkowania ertapenemu w CAPD.

BIBLIOGRAFIA

1. Bloembergen WE, port FK. Perspektywa epidemiologiczna zakażeń u pacjentów przewlekle dializowanych. Adv Ren Zastąp Ther. lipiec 1996;3(3):201-207.
2. System danych dotyczących nerek w Stanach Zjednoczonych. Roczny raport USRDS: Atlas schyłkowej niewydolności nerek w Stanach Zjednoczonych. Bethesda, MD: Narodowy Instytut Zdrowia, Narodowy Instytut Cukrzycy oraz Chorób Trawiennych i Nerek; 2007.
3. Ulotka informacyjna Merck & Co, Inc. Invanz (ertapenem). Stacja Whitehouse, New Jersey; 2008.
4. D'Argenio DZ, Schumitzky A. Pakiet programów do symulacji i oceny parametrów w systemach farmakokinetycznych. Programy komputerowe Biomed. marzec 1979;9(2):115-134.
5. Leary, R., R. Jelliffe, A. Schumitzky i M. van Guilder. Siatka adaptacyjna, nieparametryczne podejście do modeli farmakokinetycznych i dynamicznych (PK/PD). Proceedings, czternaste sympozjum IEEE poświęcone komputerowym systemom medycznym. 26-27 lipca 2001 r. Bethesda, MD, IEEE Computer Society, s. 389-394.
6. D'Argenio, DZ i A. Schumitzky. 1979. Pakiet programów do symulacji i szacowania parametrów w systemach farmakokinetycznych. Programy obliczeniowe Biomed 9:115-34.