Farmakokinetika ertapenemu u pacientů v kontinuální ambulantní peritoneální dialýze

POZADÍ:

Infekce je hlavní příčinou morbidity a mortality u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD).[1, 2] Ertapenem je antibiotikum používané k léčbě infekcí způsobených několika organismy, včetně grampozitivních i negativních infekcí. Přestože farmakokinetické (PK) parametry ertapenemu byly popsány u běžné populace, stejné informace pro pacienty na peritoneální dialýze nejsou k dispozici.

Stanovení optimálních doporučení pro dávkování antibiotik pro ertapenem je nezbytné pro zdraví pacientů s CAPD, aby se zabránilo nadměrné medikaci nebo subterapeutickým dávkám léku. Tato studie poskytne lékařům potřebné informace k bezpečné a účinné léčbě pacientů s CAPD ertapenemem.

CÍL Cílem této studie je charakterizovat farmakokinetický profil ertapenemu během kontinuální ambulantní peritoneální dialýzy (CAPD).

DESIGN A METODY VÝZKUMU:

Místo studie Tato studie bude provedena na ambulantní dialyzační klinice (Hortense a Louis Rubin Dialysis Center, Clifton Park, NY), kde bude probíhat odběr veškeré krve, dialyzátu a moči.

Populace ve studii K dosažení cíle studie bude provedena prospektivní, otevřená, farmakokinetická studie ertapenemu u 8 pacientů na CAPD. Požadované složení studované populace bude sestávat z přibližně 4 mužů a 4 žen, z nichž 6 bude bělochů a 2 nebělošských pacientů. Toto složení pacientů bylo vybráno, protože odráží demografické údaje v Dialyzačním středisku Hortense a Louise Rubina, Clifton Park, NY.

i. Kritéria pro zařazení Dospělí pacienti (≥ 18 let), neinfikovaní (afebrilní, chybějící konstituční symptomy a žádná leukocytóza), na stabilním PD režimu (alespoň jeden měsíc) jsou způsobilí k účasti. Budou studováni pacienti s reziduální funkcí ledvin i bez ní. Neanurickým pacientům, kteří současně dostávají léky s potenciálem inhibovat aktivní tubulární sekreci, bude umožněn vstup do studie po 2týdenním vymývacím období. Tyto léky zahrnují H2-antagonisty, trimethoprim nebo probenecid. Pacient a jeho lékař v Dialyzačním středisku Hortense a Louise Rubina budou kontaktováni, pokud bude nutné vysadit nějaké léky.

ii. Kritéria vyloučení Pacienti nebudou způsobilí pro studii, pokud měli peritonitidu během předchozích 4 týdnů, klinické známky nebo příznaky aktivní infekce, zvýšený počet bílých krvinek nebo léčbu jakýmkoliv antibiotikem během předchozích 2 týdnů. Pacienti s hemoglobinem (hgb) < 11 g/dl nebudou způsobilí pro zařazení do studie. Pacienti s uvedenými nebo zdokumentovanými alergiemi na beta-laktamové léky nebudou způsobilí. Těhotné nebo kojící ženy nebudou mít nárok na zařazení. Všechny ženy ve fertilním věku budou muset poskytnout hCG v séru ≤ 5 mIU/ml během 2 týdnů od plánovaného dne studie. Vyloučeni budou také pacienti užívající kyselinu valproovou.

Plán výzkumu Před zahájením protokolu studie bude od každého účastníka získán informovaný souhlas. Bude konzultován překladatel, aby vyhovoval pacientům, kteří nemluví anglicky.

i. Dialyzační předpis Způsobilí pacienti obdrží standardizovaný předpis CAPD na 4 denní výměny s 2 1 2,5% dialyzátu dextrózy, s dobou setrvání 6 hodin, 4 hodin, 6 hodin a 8 hodin, v daném pořadí, počínaje 7 dny před dnem podání ertapenemu. V den studie provedou pacienti 2 výměny v Dialyzačním centru Hortense a Louise Rubina.

ii. Postup před podáním ertapenemu Dva týdny před dnem studie budou všechny ženy ve fertilním věku požádány o negativní těhotenský test (hCG ≤ 5 mIU/ml).

Týden před dnem studie bude zkontrolován kompletní krevní obraz (CBC), aby se zajistilo, že koncentrace Hb je ≥11 g/dl a počet bílých krvinek (WBC) je normální (5-10 000 buněk/mm3). V tomto okamžiku budou také zaznamenávány hmotnosti pacientů.

V den studie se pacienti dostaví na dialyzační kliniku, vypustí si peritoneální dutinu a po dobu 5 - 10 minut pomocí PD katétru nakapávají čerstvý dialyzát pomocí aplikační sady typu Y. Použitý dialyzát z předchozí výměny bude vypuštěn bezprostředně před intravenózní injekcí ertapenemu. Pacienti se zbytkovou funkcí ledvin budou močit bezprostředně před podáním ertapenemu. Alikvot (10 ml) moči bude uložen a testován, aby bylo zajištěno, že nejsou přítomny žádné interferující látky, které by znehodnotily test použitý pro stanovení ertapenemu v moči.

Pacienti budou mít umístěny dva periferní žilní katétry: 1) pro podávání léků a 2) pro účely odběru krve.

iii. Podávání ertapenemu V den studie bude subjektům podán ertapenem 500 mg IV během 30minutové infuze.

iv. Odběr vzorků krve a dialyzátu Pacienti provedou během období studie 2 výměny CAPD, během kterých bude odebráno 13 vzorků krve a 13 vzorků dialyzátu (viz obrázek).

v. Sběr moči Neanuričtí pacienti budou muset sbírat moč v průběhu období studie.

vi. Příprava vzorků a metody stanovení Koncentrace ertapenemu v moči, plazmě a dialyzátu budou stanoveny pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) nebo zařízení pro kapalinovou chromatografii / hmotnostní spektrometrii (LCMS). Vzorky krve budou odebírány do standardních zkumavek pro odběr krve obsahujících heparin sodný o maximálním objemu 4 ml. Vzorky budou skladovány na ledu, dokud nebude plazma sklizena (do 2 hodin). Plazma bude získána umístěním krevních vzorků do centrifugy při pokojové teplotě při přibližně 3000 - 4000 otáčkách za minutu po dobu 15 minut. Plazma bude poté odebrána, rozdělena na 2 alikvoty stejného objemu a přenesena do samostatných polypropylenových zkumavek (zkumavka 1, zkumavka 2). Zkumavky jsou předem označeny buď jako sada A (zkumavka 1) nebo sada B (zkumavka 2). Štítky budou napsány nesmazatelným inkoustem. Na štítcích budou uvedeny následující informace: typ vzorku (plazma), číslo dávky, po které byl vzorek odebrán (tj. dávka č. 3), číslo protokolu, číslo subjektu, datum a čas odběru vzorků.

Podobně budou vzorky dialyzátu a moči rozděleny do dvou dávek a skladovány při -20oC až do testování. Dialyzát se důkladně promíchá. Bude zaznamenán celkový objem vzorku. Do každé z polypropylenových zkumavek (zkumavka 1 a zkumavka 2) budou převedeny dva mililitry dialyzátu. Zkumavky jsou předem označeny buď jako sada A (zkumavka 1) nebo sada B (zkumavka 2). Štítky budou napsány nesmazatelným inkoustem. Na štítcích budou uvedeny následující informace: typ vzorku (dialyzát), číslo dávky, po které byl vzorek odebrán (tj. dávka č. 3), číslo protokolu, číslo subjektu, datum a čas odběru vzorků. Vzorky budou skladovány zmrazené při -20 stupních Celsia, dokud nebudou odeslány ke stanovení koncentrace. Slepý dialyzát (bez ertapenemu) bude také odeslán k testu, aby se vyhodnotily potenciální interferující látky v testu a aby sloužil jako analytické kontroly pro test. Slepé vzorky dialyzátu budou 10-20 ml skladovány v samostatných polypropylenových zkumavkách, jasně označených "dialyzační slepý pokus". Na samostatném kousku papíru bude v zásilce uvedena specifická koncentrace každé složky dialyzační tekutiny (tj. elektrolytů, dextrózy, fyziologického roztoku atd.).

Moč bude odebrána a rozdělena na dva alikvoty stejného objemu a přenesena do polypropylenových zkumavek (zkumavka 1 a zkumavka 2). Zkumavky budou předem označeny jako Tube A (Tube 1) a Tube B (Tube 2). Zkumavky budou předem označeny nesmazatelným inkoustem a budou obsahovat následující informace: typ vzorku (moč), číslo protokolu a číslo subjektu. Vzorky budou skladovány zmrazené při -20 stupních Celsia, dokud nebudou odeslány ke stanovení koncentrace ertapenemu.

Jedna šarže vzorků dialyzátu bude zabalena na suchém ledu (vystačí na 2 dny) a odeslána na místo, které určí společnost Merck. Jedna šarže vzorků krve a moči bude zabalena do suchého ledu (vystačí na 2 dny) a odeslána na místo, které určí společnost Merck. Druhá várka vzorků (dialyzát, krev a moč) bude odeslána do centrální laboratoře (Quest Diagnostics, Inc) pro stanovení kreatininu a močoviny v séru, moči a dialyzátu a stanovení koncentrace dialyzátu dextrózy.

Analýza dat:

Všechna farmakokinetická data budou analyzována v populačním farmakokinetickém modelu s použitím programu Non Parametric Adaptive Grid s adaptivním γ (NPAG) od Learyho, Schumitzkyho a Jelliffea. Po získání modelové konvergence bude vektor středního parametru a kovarianční matice z populační farmakokinetické analýzy začleněny do podprogramu Prior balíčku ADAPT II programů D'Argenio a Schumitzky.6

K charakterizaci PK profilu ertapenemu byly použity následující diferenciální rovnice:

〖dX〗_1/dt=R_1-(k_12+CL/V+k_13 R_2+k_13 R_3) X_1+k_21 X_2+k_31 X_3 R_2+k_31 X_4 R_3 〖dX〗_2/dt_1=k_2 2 /dt=k_13 X_1 R_2-k_31 X_3 R_2 〖dX〗_4/dt=k_13 X_1 R_3-k_31 X_4 R_3+R_4 R_5 〖CONEX〗_1

kde X1: množství léčiva v centrálním kompartmentu; X2: množství léčiva v periferním kompartmentu; X3: množství léčiva při první peritoneální výměně; X4: množství léčiva při druhé peritoneální výměně; CL: nedialytická clearance z centrálního oddílu (litry za hodinu); V: objem centrálního oddělení (litry); k12 a k21: konstanty mezikompartmentové přenosové rychlosti prvního řádu mezi centrálním a periferním kompartmentem (inverzní hodiny); k13 a k31: rychlostní konstanty mezikompartmentového přenosu prvního řádu mezi centrálním a peritoneálním kompartmentem; CONEX1: množství ertapenemu zbývajícího v peritoneálním kompartmentu po drenáži první studijní výměny (mg); R1: časově ohraničená rychlost vstupu léčiva nultého řádu (funkce vstupu po kusech) do centrálního oddílu (mg za hodinu); R2: rychlostní konstanta pro první prodlevu omezená na 0 (první prodleva vypnuta) nebo 1 (první prodleva zapnutá); R3: rychlostní konstanta pro druhou prodlevu omezená na 0 (druhá prodleva vypnuta) nebo 1 (druhá prodleva zapnuta); R4: koncentrace ertapenemového dialyzátu pozorovaná na konci první prodlevy; R5: vstupní rychlost pro zbytkové množství objemu dialyzátu zbývajícího po odvodnění první prodlevy.

Bude použita simulace populace bez procesního šumu. Bude provedena simulace Monte Carlo s 9 999 subjekty, aby se prozkoumala řada potenciálních kandidátních režimů dávkování ertapenemu u CAPD.

REFERENCE

1. Bloembergen WE, Port FK. Epidemiologický pohled na infekce u chronicky dialyzovaných pacientů. Adv Ren nahradit Ther. Červenec 1996;3(3):201-207.
2. Renální datový systém Spojených států. Výroční datová zpráva USRDS: Atlas konečného stádia renálního onemocnění ve Spojených státech. Bethesda, MD: National Institute of Health, National Institute of Diabetes and Disgestive and Kidney Diseases; 2007.
3. Merck & Co, Inc. Invanz (ertapenem) příbalový leták. Whitehouse Station, NJ; 2008.
4. D'Argenio DZ, Schumitzky A. Balíček programů pro simulaci a odhad parametrů ve farmakokinetických systémech. Počítačové programy Biomed. březen 1979;9(2):115-134.
5. Leary, R., R. Jelliffe, A. Schumitzky a M. van Guilder. Adaptivní mřížkový, neparametrický přístup k farmakokinetickým a dynamickým (PK/PD) modelům. Proceedings, čtrnácté IEEE symposium o počítačových lékařských systémech. 26.-27. července 2001. Bethesda, MD, IEEE Computer Society, pp. 389-394.
6. D'Argenio, D. Z. a A. Schumitzky. 1979. Programový balík pro simulaci a odhad parametrů ve farmakokinetických systémech. Počítačové programy Biomed 9:115-34.