Farmacocinética do Ertapenem em Pacientes em Diálise Peritoneal Ambulatorial Contínua

FUNDO:

A infecção é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em pacientes com doença renal terminal (DRCT).[1, 2] Ertapenem é um antibiótico usado para o tratamento de infecções causadas por vários organismos, incluindo infecções Gram positivas e negativas.3 Embora os parâmetros farmacocinéticos (PK) do ertapenem tenham sido descritos na população em geral, esta mesma informação para pacientes em diálise peritoneal não está disponível.

Determinar as recomendações de dosagem ideal de antibióticos para ertapenem é imperativo para a saúde dos pacientes com CAPD, a fim de evitar o excesso de medicação ou doses subterapêuticas da droga. Este estudo fornecerá aos médicos as informações necessárias para tratar de forma segura e eficaz pacientes com CAPD com ertapenem.

OBJETIVO O objetivo deste estudo é caracterizar o perfil farmacocinético do ertapenem durante a diálise peritoneal ambulatorial contínua (CAPD).

PROJETO DE PESQUISA E MÉTODOS:

Local do estudo Este estudo será realizado em uma clínica de diálise ambulatorial (Hortense e Louis Rubin Dialysis Center, Clifton Park, NY), onde todas as amostras de sangue, dialisato e urina serão coletadas.

População do estudo Para atingir o objetivo do estudo, será conduzido um estudo farmacocinético prospectivo, aberto, de ertapenem em 8 pacientes em CAPD. A composição desejada da população do estudo consistirá em aproximadamente 4 homens e 4 mulheres, 6 dos quais serão caucasianos e 2 pacientes não caucasianos. Esta composição de pacientes foi selecionada porque reflete a demografia no Hortense and Louis Rubin Dialysis Center, Clifton Park, NY.

eu. Critérios de inclusão Pacientes adultos (≥ 18 anos), não infectados (afebril, sem sintomas constitucionais e sem leucocitose), em regime de DP estável (pelo menos um mês) são elegíveis para participação. Serão estudados pacientes com e sem função renal residual. Pacientes não anúricos recebendo concomitantemente medicamentos com potencial para inibir a secreção tubular ativa poderão entrar no estudo após um período de washout de 2 semanas. Esses medicamentos incluem antagonistas H2, trimetoprima ou probenecida. O paciente e seu médico no Hortense and Louis Rubin Dialysis Center serão contatados se algum medicamento precisar ser descontinuado.

ii. Critérios de exclusão Os pacientes serão inelegíveis para o estudo se tiverem peritonite nas 4 semanas anteriores, sinais ou sintomas clínicos de infecção ativa, contagem elevada de glóbulos brancos ou tratamento com qualquer antibiótico nas 2 semanas anteriores. Pacientes com hemoglobina (hgb) < 11 g/dL não serão elegíveis para inclusão no estudo. Pacientes com alergia declarada ou documentada a medicamentos beta-lactâmicos não serão elegíveis. Mulheres grávidas ou amamentando não serão elegíveis para inclusão. Todas as mulheres em idade reprodutiva precisarão produzir um hCG sérico ≤ 5 mIU/mL dentro de 2 semanas do dia agendado do estudo. Os pacientes que tomam ácido valpróico também serão excluídos.

Plano de pesquisa Antes do início do protocolo do estudo, o consentimento informado será obtido de cada participante. Um tradutor será consultado para acomodar os pacientes do estudo que não falam inglês.

eu. Prescrição de diálise Os pacientes elegíveis receberão uma prescrição padronizada de CAPD de 4 trocas diárias com 2 L de dialisato de dextrose 2,5%, com períodos de permanência de 6 horas, 4 horas, 6 horas e 8 horas, respectivamente, começando 7 dias antes do dia de administração de ertapenem. No dia do estudo, os pacientes realizarão 2 trocas no Centro de Diálise Hortense e Louis Rubin.

ii. Procedimento de administração pré-ertapenem Duas semanas antes do dia do estudo, todas as mulheres em idade reprodutiva deverão apresentar um teste de gravidez negativo (hCG ≤ 5 mIU/mL).

Uma semana antes do dia do estudo, um hemograma completo (CBC) será verificado para garantir que a concentração de Hb seja ≥11 g/dL e a contagem de glóbulos brancos (WBC) esteja normal (5-10.000 células/mm3). Os pesos dos pacientes também serão registrados neste momento.

No dia do estudo, os pacientes chegarão à clínica de diálise, drenarão sua cavidade peritoneal e instilarão dialisato fresco por meio do cateter de DP durante 5 a 10 minutos usando um conjunto de administração tipo Y. O dialisato gasto da troca anterior será drenado imediatamente antes da injeção intravenosa de ertapenem. Pacientes com função renal residual urinarão imediatamente antes da administração de ertapenem. Uma alíquota (10 mL) de urina será guardada e testada para garantir que não haja substâncias interferentes que possam invalidar o ensaio usado para determinação de ertapenem na urina.

Os pacientes terão dois cateteres venosos periféricos colocados: 1) para administração de medicamentos e 2) para coleta de sangue.

iii. Administração de Ertapenem No dia do estudo, os indivíduos receberão ertapenem 500 mg IV durante uma infusão de 30 minutos.

4. Amostragem de Sangue e Dialisato Os pacientes realizarão 2 trocas de CAPD durante o período do estudo, durante as quais serão coletadas 13 amostras de sangue e 13 amostras de dialisato (ver figura).

v. Coleta de urina Os pacientes não anúricos deverão coletar sua urina durante o período do estudo.

vi. Preparação de amostras e métodos de ensaio As concentrações de ertapenem na urina, no plasma e no dialisato serão determinadas por um dispositivo de cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) ou cromatografia líquida/espectrometria de massa (LCMS). As amostras de sangue serão coletadas em tubos de coleta de sangue padrão contendo heparina sódica com volume máximo de 4 mL. As amostras serão armazenadas em gelo até que o plasma seja coletado (dentro de 2 horas). O plasma será obtido colocando as amostras de sangue em uma centrífuga em temperatura ambiente a aproximadamente 3.000 - 4.000 rpm por 15 minutos. O plasma será então retirado, dividido em 2 alíquotas de igual volume e transferido para tubos de polipropileno separados (Tubo 1, Tubo 2). Os tubos são pré-etiquetados como Conjunto A (Tubo 1) ou Conjunto B (Tubo 2). As etiquetas serão em tinta indelével. As seguintes informações serão incluídas nos rótulos: tipo de amostra (plasma), número da dose após a qual a amostra foi coletada (ou seja, dose nº 3), número do protocolo, número do sujeito, data e hora da amostragem.

Da mesma forma, as amostras de dialisato e urina serão divididas em dois lotes e armazenadas a -20oC até serem analisadas. O dialisato será bem misturado. O volume total da amostra será registrado. Dois mililitros de dialisato serão transferidos para cada um dos tubos de polipropileno (Tubo 1 e Tubo 2). Os tubos são pré-etiquetados como Conjunto A (Tubo 1) ou Conjunto B (Tubo 2). As etiquetas serão em tinta indelével. As seguintes informações serão incluídas nos rótulos: tipo de amostra (dialisado), número da dose após a qual a amostra foi coletada (ou seja, dose nº 3), número do protocolo, número do sujeito, data e hora da amostragem. As amostras serão armazenadas congeladas a -20 graus centígrados até serem enviadas para determinação de concentração. O dialisato em branco (sem ertapenem) também será enviado para análise para avaliar possíveis substâncias interferentes no ensaio e para servir como controles analíticos para o ensaio. As amostras de dialisato em branco serão de 10-20 mL armazenadas em tubos de polipropileno individuais, claramente marcados como "branco de diálise". Em um pedaço de papel separado, a concentração específica de cada componente do fluido dialisante (isto é, eletrólitos, dextrose, solução salina, etc.) será incluída na remessa.

A urina será coletada e dividida em duas alíquotas de igual volume e transferida para tubos de polipropileno (Tubo 1 e Tubo 2). Os tubos serão pré-etiquetados como Tubo A (Tubo 1) e Tubo B (Tubo 2). Os tubos serão pré-etiquetados com tinta indelével e incluirão as seguintes informações: tipo de amostra (urina), número do protocolo e número do sujeito. As amostras serão armazenadas congeladas a -20 graus centígrados até serem enviadas para determinação da concentração de ertapenem.

Um lote de amostras de dialisato será embalado em gelo seco (suficiente para 2 dias) e enviado para um local a ser determinado pela Merck. Um lote de amostras de sangue e urina será embalado em gelo seco (suficiente para 2 dias) e enviado para um local a ser determinado pela Merck. O segundo lote de amostras (dialisado, sangue e urina) será enviado a um laboratório central (Quest Diagnostics, Inc) para análise de creatinina e ureia sérica, urinária e dialisada e análise da concentração de dextrose no dialisato.

Análise de dados:

Todos os dados farmacocinéticos serão analisados ​​em um modelo farmacocinético populacional usando o programa Non Parametric Adaptive Grid with adaptive γ (NPAG) de Leary, Schumitzky e Jelliffe.5 Ao obter a convergência do modelo, o vetor de parâmetros médios e a matriz de covariância da análise farmacocinética da população serão incorporados na Subrotina Prior do pacote de programas ADAPT II de D'Argenio e Schumitzky.6

As seguintes equações diferenciais foram usadas para caracterizar o perfil PK do ertapenem:

〖dX〗_1/dt=R_1-(k_12+CL/V+k_13 R_2+k_13 R_3 ) X_1+k_21 X_2+k_31 X_3 R_2+k_31 X_4 R_3 〖dX〗_2/dt=k_12 X_1-k_21 X_2 〖dX〗_3 /dt=k_13 X_1 R_2-k_31 X_3 R_2 〖dX〗_4/dt=k_13 X_1 R_3-k_31 X_4 R_3+R_4 R_5 〖CONEX〗_1

onde X1: quantidade de fármaco no compartimento central; X2: quantidade de fármaco no compartimento periférico; X3: quantidade de fármaco na primeira troca peritoneal; X4: quantidade de fármaco na segunda troca peritoneal; CL: depuração não dialítica do compartimento central (litros por hora); V: volume do compartimento central (litros); k12 e k21: constantes de taxa de transferência intercompartimental de primeira ordem entre os compartimentos central e periférico (horas inversas); k13 e k31: constantes de taxa de transferência intercompartimental de primeira ordem entre os compartimentos central e peritoneal; CONEX1: quantidade de ertapenem remanescente no compartimento peritoneal após a drenagem da primeira troca do estudo (mg); R1: taxa de entrada de droga de ordem zero delimitada no tempo (função de entrada por partes) no compartimento central (mg por hora); R2: constante de taxa para primeira pausa restrita a 0 (primeira pausa desativada) ou 1 (primeira pausa ativada); R3: constante de taxa para segunda pausa restrita a 0 (segunda pausa desativada) ou 1 (segunda pausa ativada); R4: concentração de dialisato de ertapenem observada no final da primeira pausa; R5: taxa de entrada para a quantidade residual do volume de dialisato restante após a drenagem da primeira pausa.

A opção de simulação de população sem ruído de processo será empregada. Uma simulação de Monte Carlo com 9.999 participantes será realizada para examinar uma série de possíveis regimes de dosagem candidatos a ertapenem em CAPD.

REFERÊNCIAS

1. Bloembergen WE, Porto FK. Perspectiva epidemiológica das infecções em pacientes crônicos em diálise. Adv Ren Substituir Ther. Jul 1996;3(3):201-207.
2. Sistema de Dados Renais dos Estados Unidos. USRDS Annual Data Report: Atlas of End-stage Renal Disease in the United States. Bethesda, MD: Instituto Nacional de Saúde, Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais; 2007.
3. Merck & Co, Inc. Invanz (ertapenem) folheto informativo. Estação Whitehouse, Nova Jersey; 2008.
4. D'Argenio DZ, Schumitzky A. Um pacote de programa para simulação e estimativa de parâmetros em sistemas farmacocinéticos. Programas de Computação Biomed. Mar 1979;9(2):115-134.
5. Leary, R., R. Jelliffe, A. Schumitzky e M. van Guilder. Uma grade adaptativa, abordagem não paramétrica para modelos farmacocinéticos e dinâmicos (PK/PD). Anais, Décimo Quarto IEEE Simpósio sobre Sistemas Médicos Baseados em Computador. 26 a 27 de julho de 2001. Bethesda, MD, IEEE Computer Society, pp. 389-394.
6. D'Argenio, D.Z., e A. Schumitzky. 1979. Um pacote de programas para simulação e estimativa de parâmetros em sistemas farmacocinéticos. Programas de Computação Biomed 9:115-34.