Farmacocinetica di Ertapenem nei pazienti in dialisi peritoneale ambulatoriale continua

SFONDO:

L'infezione è una delle principali cause di morbilità e mortalità nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD).[1, 2] Ertapenem è un antibiotico utilizzato per il trattamento di infezioni causate da diversi microrganismi, comprese le infezioni Gram positive e negative.3 Sebbene i parametri farmacocinetici (PK) di ertapenem siano stati descritti nella popolazione generale, queste stesse informazioni per i pazienti in dialisi peritoneale non sono disponibili.

Determinare le raccomandazioni sul dosaggio ottimale degli antibiotici per ertapenem è fondamentale per la salute dei pazienti con CAPD al fine di prevenire un eccesso di farmaci o dosi subterapeutiche del farmaco. Questo studio fornirà ai medici le informazioni necessarie per trattare in modo sicuro ed efficace i pazienti con CAPD con ertapenem.

OBIETTIVO L'obiettivo di questo studio è caratterizzare il profilo farmacocinetico di ertapenem durante la dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD).

DISEGNO E METODI DELLA RICERCA:

Sede dello studio Questo studio sarà condotto presso una clinica ambulatoriale per la dialisi (Hortense e Louis Rubin Dialysis Center, Clifton Park, NY), dove si verificheranno tutti i prelievi di sangue, dialisato e urina.

Popolazione in studio Per raggiungere l'obiettivo dello studio, sarà condotto uno studio prospettico, in aperto, di farmacocinetica di ertapenem in 8 pazienti con CAPD. La composizione desiderata della popolazione in studio sarà composta da circa 4 maschi e 4 femmine, 6 dei quali saranno caucasici e 2 pazienti non caucasici. Questa composizione del paziente è stata selezionata perché riflette la demografia presso l'Hortense e il Louis Rubin Dialysis Center, Clifton Park, NY.

io. Criteri di inclusione Pazienti adulti (≥ 18 anni), non infetti (afebbrili, assenza di sintomi costituzionali e assenza di leucocitosi), in regime di PD stabile (almeno un mese) sono eleggibili per la partecipazione. Saranno studiati sia i pazienti con e senza funzione renale residua. I pazienti non anurici che ricevono contemporaneamente farmaci con il potenziale di inibire la secrezione tubulare attiva potranno entrare nello studio dopo un periodo di interruzione di 2 settimane. Questi farmaci includono H2-antagonisti, trimetoprim o probenecid. Il paziente e il suo medico presso il Centro di dialisi Hortense e Louis Rubin verranno contattati se è necessario sospendere qualsiasi farmaco.

ii. Criteri di esclusione I pazienti non saranno eleggibili per lo studio se hanno avuto peritonite nelle 4 settimane precedenti, segni o sintomi clinici di infezione attiva, conta elevata di globuli bianchi o trattamento con qualsiasi antibiotico nelle 2 settimane precedenti. I pazienti con un'emoglobina (hgb) < 11 g/dL non saranno idonei per l'inclusione nello studio. I pazienti con allergie dichiarate o documentate ai farmaci beta-lattamici non saranno idonei. Le donne incinte o che allattano non saranno idonee all'inclusione. Tutte le donne in età fertile dovranno produrre un hCG sierico ≤ 5 mIU/mL entro 2 settimane dal giorno dello studio programmato. Saranno esclusi anche i pazienti che assumono acido valproico.

Piano di ricerca Prima dell'inizio del protocollo di studio, sarà ottenuto il consenso informato da ciascun partecipante. Verrà consultato un traduttore per accogliere i pazienti in studio che non parlano inglese.

io. Prescrizione per dialisi I pazienti idonei riceveranno una prescrizione CAPD standardizzata di 4 scambi giornalieri con 2 L di destrosio dializzato al 2,5%, con periodi di permanenza rispettivamente di 6 ore, 4 ore, 6 ore e 8 ore, a partire da 7 giorni prima del giorno di somministrazione di ertapenem. Nella giornata di studio, i pazienti eseguiranno 2 scambi presso il Centro di dialisi Hortense e Louis Rubin.

ii. Procedura di somministrazione pre-Ertapenem Due settimane prima del giorno dello studio, a tutte le donne in età fertile sarà richiesto di produrre un test di gravidanza negativo (hCG ≤ 5 mIU/mL).

Una settimana prima del giorno dello studio, verrà controllato un emocromo completo (CBC) per garantire che la concentrazione di Hb sia ≥11 g/dL e che la conta dei globuli bianchi (WBC) sia normale (5-10.000 cellule/mm3). In questo momento verranno registrati anche i pesi dei pazienti.

Il giorno dello studio, i pazienti arriveranno alla clinica per la dialisi, dreneranno la loro cavità peritoneale e instilleranno dialisato fresco tramite il catetere PD per 5-10 minuti utilizzando un set di somministrazione di tipo Y. Il dialisato esaurito dallo scambio precedente verrà drenato immediatamente prima dell'iniezione endovenosa di ertapenem. I pazienti con funzionalità renale residua urinano immediatamente prima della somministrazione di ertapenem. Un'aliquota (10 mL) di urina verrà conservata e testata per garantire che non siano presenti sostanze interferenti che invaliderebbero il test utilizzato per la determinazione di ertapenem nelle urine.

Ai pazienti verranno posizionati due cateteri venosi periferici: 1) per la somministrazione del farmaco e 2) per il prelievo di sangue.

iii. Somministrazione di ertapenem Il giorno dello studio, ai soggetti verrà somministrato ertapenem 500 mg EV in un'infusione di 30 minuti.

iv. Prelievo di sangue e dialisato I pazienti eseguiranno 2 scambi CAPD durante il periodo di studio, durante i quali verranno raccolti 13 campioni di sangue e 13 campioni di dialisato (vedi figura).

v. Raccolta delle urine Ai pazienti non anurici sarà richiesto di raccogliere le proprie urine durante il periodo di studio.

VI. Preparazione del campione e metodi di analisi Le concentrazioni di ertapenem nelle urine, nel plasma e nel dialisato saranno determinate mediante un dispositivo per cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC) o un dispositivo per cromatografia liquida/spettrometria di massa (LCMS). I campioni di sangue saranno raccolti in provette standard per la raccolta del sangue contenenti eparina sodica con un volume massimo di 4 ml. I campioni saranno conservati in ghiaccio fino alla raccolta del plasma (entro 2 ore). Il plasma sarà ottenuto ponendo i campioni di sangue in una centrifuga a temperatura ambiente a circa 3000 - 4000 rpm per 15 minuti. Il plasma verrà quindi prelevato, suddiviso in 2 aliquote di uguale volume e trasferito in provette di polipropilene separate (provetta 1, provetta 2). Le provette sono pre-etichettate come Set A (provetta 1) o Set B (provetta 2). Le etichette saranno in inchiostro indelebile. Le seguenti informazioni saranno incluse sulle etichette: tipo di campione (plasma), numero di dose dopo il quale il campione è stato raccolto (cioè dose n. 3), numero di protocollo, numero del soggetto, data e ora del campionamento.

Allo stesso modo i campioni di dialisato e di urina saranno divisi in due lotti e conservati a -20oC fino al momento del dosaggio. Il dializzato verrà miscelato accuratamente. Verrà registrato il volume totale del campione. Due millilitri di dializzato verranno trasferiti in ciascuno dei tubi di polipropilene (provetta 1 e provetta 2). Le provette sono pre-etichettate come Set A (provetta 1) o Set B (provetta 2). Le etichette saranno in inchiostro indelebile. Le seguenti informazioni saranno incluse sulle etichette: tipo di campione (dialisato), numero della dose dopo la quale il campione è stato raccolto (cioè dose n. 3), numero del protocollo, numero del soggetto, data e ora del campionamento. I campioni verranno conservati congelati a -20 gradi centigradi fino alla spedizione per la determinazione della concentrazione. Verrà inviato anche il dialisato bianco (senza ertapenem) per l'analisi per valutare potenziali sostanze interferenti nell'analisi e per fungere da controlli analitici per l'analisi. I campioni di dialisato in bianco saranno 10-20 mL conservati in singoli tubi di polipropilene, chiaramente contrassegnati, "bianco di dialisi". Su un foglio di carta separato, la concentrazione specifica di ciascun componente del liquido dialisato (ad es. elettroliti, destrosio, soluzione salina, ecc.) sarà inclusa nella spedizione.

L'urina sarà raccolta e divisa in due aliquote di uguale volume e trasferite in tubi di polipropilene (Tube 1 e Tube 2). I tubi saranno pre-etichettati come Tubo A (Tubo 1) e Tubo B (Tubo 2). Le provette saranno pre-etichettate con inchiostro indelebile e includeranno le seguenti informazioni: tipo di campione (urina), numero di protocollo e numero del soggetto. I campioni verranno conservati congelati a -20 gradi centigradi fino alla spedizione per la determinazione della concentrazione di ertapenem.

Un lotto di campioni di dialisato sarà confezionato in ghiaccio secco (sufficiente per 2 giorni) e spedito in un luogo che sarà determinato da Merck. Un lotto di campioni di sangue e urina sarà confezionato in ghiaccio secco (sufficiente per 2 giorni) e spedito in un luogo determinato da Merck. Il secondo lotto di campioni (dializzato, sangue e urina) verrà inviato a un laboratorio centrale (Quest Diagnostics, Inc) per il dosaggio della creatinina e dell'urea nel siero, nelle urine e nel dializzato e per il dosaggio della concentrazione di destrosio nel dializzato.

Analisi dei dati:

Tutti i dati farmacocinetici saranno analizzati in un modello farmacocinetico di popolazione utilizzando il programma Non Parametric Adaptive Grid with adaptive γ (NPAG) di Leary, Schumitzky e Jelliffe.5 Dopo aver ottenuto la convergenza del modello, il vettore del parametro medio e la matrice di covarianza dall'analisi farmacocinetica della popolazione saranno incorporati nella Subroutine Prior del pacchetto di programmi ADAPT II di D'Argenio e Schumitzky.6

Le seguenti equazioni differenziali sono state utilizzate per caratterizzare il profilo farmacocinetico di ertapenem:

〖dX〗_1/dt=R_1-(k_12+CL/V+k_13 R_2+k_13 R_3 ) X_1+k_21 X_2+k_31 X_3 R_2+k_31 X_4 R_3 〖dX〗_2/dt=k_12 X_1-k_21 X_2 〖dX〗_3 /dt=k_13 X_1 R_2-k_31 X_3 R_2 〖dX〗_4/dt=k_13 X_1 R_3-k_31 X_4 R_3+R_4 R_5 〖CONEX〗_1

dove X1: quantità di farmaco nel compartimento centrale; X2: quantità di farmaco nel compartimento periferico; X3: quantità di farmaco nel primo scambio peritoneale; X4: quantità di farmaco nel secondo scambio peritoneale; CL: clearance non dialitica dal compartimento centrale (litri all'ora); V: volume del vano centrale (litri); k12 e k21: costanti di velocità di trasferimento intercompartimentale di primo ordine tra compartimento centrale e periferico (ore inverse); k13 e k31: costanti della velocità di trasferimento intercompartimentale di primo ordine tra i compartimenti centrale e peritoneale; CONEX1: quantità di ertapenem rimanente nel compartimento peritoneale dopo il drenaggio del primo scambio di studio (mg); R1: tasso di immissione del farmaco di ordine zero delimitato nel tempo (funzione di immissione a tratti) nel compartimento centrale (mg all'ora); R2: costante di velocità per la prima sosta vincolata a 0 (prima sosta disattivata) o 1 (prima sosta attivata); R3: costante di velocità per la seconda pausa vincolata a 0 (seconda pausa disattivata) o 1 (seconda pausa attivata); R4: concentrazione di ertapenem dializzato osservata alla fine della prima sosta; R5: tasso di input per la quantità residua di volume del dialisato rimanente dopo il drenaggio della prima sosta.

Verrà utilizzata l'opzione di simulazione della popolazione senza rumore di processo. Verrà eseguita una simulazione Monte Carlo su 9.999 soggetti per esaminare una serie di potenziali regimi di dosaggio di ertapenem candidati nella CAPD.

RIFERIMENTI

1. Bloembergen WE, Port FK. Prospettiva epidemiologica sulle infezioni nei pazienti in dialisi cronica. Adv Ren Sostituire Ther. Luglio 1996;3(3):201-207.
2. Sistema di dati renali degli Stati Uniti. Rapporto annuale sui dati dell'USRDS: Atlante delle malattie renali allo stadio terminale negli Stati Uniti. Bethesda, MD: Istituto Nazionale della Salute, Istituto Nazionale del Diabete e Malattie Digestive e Renali; 2007.
3. Foglio illustrativo di Merck & Co, Inc. Invanz (ertapenem). stazione di Whitehouse, NJ; 2008.
4. D'Argenio DZ, Schumitzky A. Un pacchetto di programmi per la simulazione e la stima dei parametri nei sistemi farmacocinetici. Programmi di calcolo Biomed. Mar 1979;9(2):115-134.
5. Leary, R., R. Jelliffe, A. Schumitzky e M. van Guilder. Una griglia adattiva, un approccio non parametrico ai modelli farmacocinetici e dinamici (PK/PD). Atti, quattordicesimo simposio IEEE sui sistemi medici basati su computer. 26-27 luglio 2001. Bethesda, MD, IEEE Computer Society, pp. 389-394.
6. D'Argenio, DZ, e A. Schumitzky. 1979. Un pacchetto di programmi per la simulazione e la stima dei parametri nei sistemi farmacocinetici. Programmi di calcolo Biomed 9:115-34.