Ertapenems farmakokinetik hos patienter i kontinuert ambulatorisk peritonealdialyse

BAGGRUND:

Infektion er en førende årsag til morbiditet og dødelighed hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD).[1, 2] Ertapenem er et antibiotikum, der bruges til behandling af infektioner forårsaget af flere organismer, herunder både grampositive og negative infektioner.3 Selvom ertapenems farmakokinetiske (PK) parametre er blevet beskrevet i den generelle befolkning, er den samme information ikke tilgængelig for patienter i peritonealdialyse.

Bestemmelse af optimale antibiotikadoseringsanbefalinger for ertapenem er bydende nødvendigt for CAPD-patienters sundhed for at forhindre enten overskydende medicin eller subterapeutiske doser af lægemidlet. Denne undersøgelse vil give klinikere den nødvendige information til sikker og effektiv behandling af CAPD-patienter med ertapenem.

FORMÅL Formålet med denne undersøgelse er at karakterisere den farmakokinetiske profil af ertapenem under kontinuert ambulatorisk peritoneal dialyse (CAPD).

FORSKNINGSDESIGN OG METODER:

Undersøgelsessted Denne undersøgelse vil blive udført på en ambulant dialyseklinik (Hortense og Louis Rubin Dialysis Center, Clifton Park, NY), hvor al blod-, dialysat- og urinprøveudtagning vil finde sted.

Studiepopulation For at nå studiets mål vil der blive udført et prospektivt, åbent, farmakokinetisk studie af ertapenem hos 8 patienter på CAPD. Den ønskede sammensætning af undersøgelsespopulationen vil bestå af ca. 4 mænd og 4 kvinder, hvoraf 6 vil være kaukasiske og 2 ikke-kaukasiske patienter. Denne patientsammensætning blev valgt, fordi den afspejler demografien på Hortense og Louis Rubin Dialysis Center, Clifton Park, NY.

jeg. Inklusionskriterier Voksne patienter (≥ 18 år), ikke-inficerede (febrile, manglende konstitutionelle symptomer og ingen leukocytose), på et stabilt PD-regime (mindst en måned) er berettiget til deltagelse. Både patienter med og uden resterende nyrefunktion vil blive undersøgt. Ikke-anuriske patienter, der samtidig får medicin med potentiale til at hæmme aktiv tubulær sekretion, vil få lov til at deltage i undersøgelsen efter en 2-ugers udvaskningsperiode. Disse lægemidler omfatter H2-antagonister, trimethoprim eller probenecid. Patienten og dennes læge på Hortense og Louis Rubin Dialysecenter vil kontaktes, hvis noget medicin skal seponeres.

ii. Udelukkelseskriterier Patienter vil ikke være berettigede til undersøgelsen, hvis de har haft peritonitis inden for de foregående 4 uger, kliniske tegn eller symptomer på aktiv infektion, forhøjet antal hvide blodlegemer eller behandling med ethvert antibiotikum inden for de foregående 2 uger. Patienter med et hæmoglobin (hgb) < 11 g/dL vil ikke være berettiget til undersøgelse. Patienter med erklærede eller dokumenterede allergier over for beta-lactamer medicin vil ikke være berettiget. Gravide eller ammende kvinder vil ikke være berettiget til inklusion. Alle kvinder i den fødedygtige alder skal give et serum-hCG ≤ 5 mIU/ml inden for 2 uger efter den planlagte undersøgelsesdag. Patienter, der tager valproinsyre, vil også blive udelukket.

Forskningsplan Forud for påbegyndelsen af ​​undersøgelsesprotokollen vil der blive indhentet informeret samtykke fra hver deltager. En oversætter vil blive konsulteret for at imødekomme ikke-engelsktalende undersøgelsespatienter.

jeg. Dialyserecept Kvalificerede patienter vil modtage en standardiseret CAPD-recept på 4 daglige udskiftninger med 2 L 2,5 % dextrosedialysat, med opholdsperioder på henholdsvis 6 timer, 4 timer, 6 timer og 8 timer, startende 7 dage før ertapenem-indgivelsesdagen. På studiedagen vil patienterne udføre 2 udvekslinger på Hortense og Louis Rubin Dialysecenter.

ii. Indgivelsesprocedure før Ertapenem To uger før undersøgelsesdagen skal alle kvinder i den fødedygtige alder give en negativ graviditetstest (hCG ≤ 5 mIU/ml).

En uge før undersøgelsesdagen vil en fuldstændig blodtælling (CBC) blive kontrolleret for at sikre, at Hb-koncentrationen er ≥11 g/dL, og at antallet af hvide blodlegemer (WBC) er normalt (5-10.000 celler/mm3). Patienternes vægt vil også blive registreret på dette tidspunkt.

På undersøgelsesdagen ankommer patienterne til dialyseklinikken, dræner deres bughule og indgyder frisk dialysat ved hjælp af PD-kateteret i løbet af 5 - 10 minutter ved hjælp af et administrationssæt af Y-type. Brugt dialysat fra den foregående udskiftning vil blive drænet umiddelbart før den intravenøse injektion af ertapenem. Patienter med resterende nyrefunktion vil tisse umiddelbart før administration af ertapenem. En alikvot (10 ml) urin vil blive gemt og testet for at sikre, at der ikke er nogen forstyrrende stoffer til stede, som ville ugyldiggøre den analyse, der blev brugt til ertapenem-bestemmelse i urinen.

Patienterne vil få placeret to perifere venekatetre: 1) til lægemiddeladministration og 2) til blodprøveudtagning.

iii. Administration af Ertapenem På undersøgelsesdagen vil forsøgspersonerne få ertapenem 500 mg IV over en 30 minutters infusion.

iv. Blod- og dialysatprøvetagning Patienter vil udføre 2 CAPD-udskiftninger i løbet af undersøgelsesperioden, hvor 13 blodprøver og 13 dialysatprøver vil blive indsamlet (se figur).

v. Urinopsamling Ikke-anuriske patienter skal indsamle deres urin i løbet af undersøgelsesperioden.

vi. Prøveforberedelse og analysemetoder Urin-, plasma- og dialysatkoncentrationerne af ertapenem vil blive bestemt ved en højtryksvæskekromatografi (HPLC) eller en væskekromatografi/massespektrometri (LCMS)-anordning. Blodprøver vil blive opsamlet i standard blodprøveglas indeholdende natriumheparin med et maksimalt volumen på 4 ml. Prøver vil blive opbevaret på is, indtil plasmaet er høstet (inden for 2 timer). Plasma opnås ved at placere blodprøverne i en centrifuge ved stuetemperatur ved ca. 3000 - 4000 rpm i 15 minutter. Plasmaet vil derefter blive trukket ud, opdelt i 2 alikvoter af samme volumen og overført til separate polypropylenrør (rør 1, rør 2). Rørene er præ-mærket som enten sæt A (rør 1) eller sæt B (rør 2). Etiketterne vil være i uudsletteligt blæk. Følgende oplysninger vil være inkluderet på etiketterne: prøvetype (plasma), dosisnummer, hvorefter prøven blev indsamlet (dvs. dosis #3), protokolnummer, emnenummer, dato og tidspunkt for prøveudtagning.

Tilsvarende vil dialysat- og urinprøverne opdeles i to batches og opbevares ved -20oC, indtil de analyseres. Dialysatet vil blive blandet grundigt. Det samlede prøvevolumen vil blive registreret. To milliliter dialysat vil blive overført til hvert af polypropylenrørene (rør 1 og rør 2). Rørene er præ-mærket som enten sæt A (rør 1) eller sæt B (rør 2). Etiketterne vil være i uudsletteligt blæk. Følgende oplysninger vil være inkluderet på etiketterne: prøvetype (dialysat), dosisnummer, hvorefter prøven blev indsamlet (dvs. dosis #3), protokolnummer, emnenummer, dato og tidspunkt for prøveudtagning. Prøver vil blive opbevaret frosset ved -20 grader Celsius, indtil de sendes til koncentrationsbestemmelse. Blankt dialysat (uden ertapenem i) vil også blive sendt til assay for at vurdere for potentielle interfererende stoffer i assayet og for at tjene som analytiske kontroller for assayet. De blanke dialysatprøver vil være 10-20 ml opbevaret i individuelle polypropylenrør, tydeligt mærket "dialyseblank". På et separat stykke papir vil den specifikke koncentration af hver komponent i dialysatvæsken (dvs. elektrolytter, dextrose, saltvand osv.) være inkluderet i forsendelsen.

Urin vil blive opsamlet og opdelt i to alikvoter af samme volumen og overført til polypropylenrør (rør 1 og rør 2). Rørene er præ-mærket som rør A (rør 1) og rør B (rør 2). Rørene vil være præ-mærket med uudsletteligt blæk og indeholde følgende oplysninger: prøvetype (urin), protokolnummer og emnenummer. Prøver vil blive opbevaret frosset ved -20 grader Celsius, indtil de sendes til bestemmelse af ertapenemkoncentration.

En batch dialysatprøver vil blive pakket på tøris (tilstrækkelig til 2 dage) og sendt til et sted, der bestemmes af Merck. Et parti blod- og urinprøver vil blive pakket i tøris (tilstrækkeligt til 2 dage) og sendt til et sted, der skal bestemmes af Merck. Den anden batch af prøver (dialysat, blod og urin) vil blive sendt til et centralt laboratorium (Quest Diagnostics, Inc) til serum-, urin- og dialysat-kreatinin- og urinstofanalyse og dialysatdextrosekoncentrationsanalyse.

Dataanalyse:

Alle farmakokinetiske data vil blive analyseret i en populationsfarmakokinetisk model ved hjælp af det Non Parametric Adaptive Grid med adaptivt γ (NPAG) program fra Leary, Schumitzky og Jelliffe.5 Ved opnåelse af modelkonvergens vil middelparametervektoren og kovariansmatricen fra den farmakokinetiske populationsanalyse blive indlejret i Subroutine Prior i ADAPT II-pakken af ​​programmer fra D'Argenio og Schumitzky.6

Følgende differentialligninger blev brugt til at karakterisere PK-profilen af ​​ertapenem:

〖dX〗_1/dt=R_1-(k_12+CL/V+k_13 R_2+k_13 R_3 ) X_1+k_21 X_2+k_31 X_3 R_2+k_31 X_4 R_3 〖dX〗_2/dt=k_2_2〗1_1 /dt=k_13 X_1 R_2-k_31 X_3 R_2 〖dX〗_4/dt=k_13 X_1 R_3-k_31 X_4 R_3+R_4 R_5 〖CONEX〗_1

hvor X1: mængde af lægemiddel i det centrale rum; X2: mængde af lægemiddel i det perifere rum; X3: mængde af lægemiddel i den første peritoneale udveksling; X4: mængde af lægemiddel i den anden peritoneale udveksling; CL: ikke-dialytisk clearance fra det centrale rum (liter pr. time); V: volumen af ​​det centrale rum (liter); k12 og k21: førsteordens interkompartmentale overførselshastighedskonstanter mellem centrale og perifere rum (omvendte timer); k13 og k31: førsteordens interkompartmentale overførselshastighedskonstanter mellem centrale og peritoneale rum; CONEX1: mængden af ​​ertapenem, der er tilbage i det peritoneale rum efter dræning af første undersøgelsesudveksling (mg); R1: tidsafgrænset nul-ordens lægemiddelinputhastighed (stykvis inputfunktion) i det centrale rum (mg pr. time); R2: hastighedskonstant for første dvælning begrænset til 0 (første dwell slået fra) eller 1 (første dwell slået til); R3: hastighedskonstant for anden dvælning begrænset til 0 (anden dwell slået fra) eller 1 (anden dwell slået til); R4: ertapenemdialysatkoncentration observeret ved slutningen af ​​den første pause; R5: inputhastighed for resterende mængde dialysatvolumen efter dræning af den første dwell.

Befolkningssimuleringen uden processtøj vil blive anvendt. En Monte Carlo-simulering på 9.999 personer vil blive udført for at undersøge en række potentielle ertapenem-kandidat-doseringsregimer i CAPD.

REFERENCER

1. Bloembergen WE, Port FK. Epidemiologisk perspektiv på infektioner hos kroniske dialysepatienter. Adv Ren Erstat Ther. Jul 1996;3(3):201-207.
2. USA's nyredatasystem. USRDS årlige datarapport: Atlas of End-stage Renal Disease i USA. Bethesda, MD: National Institute of Health, National Institute of Diabetes og Fordøjelses- og nyresygdomme; 2007.
3. Merck & Co, Inc. Invanz (ertapenem) indlægsseddel. Whitehouse Station, NJ; 2008.
4. D'Argenio DZ, Schumitzky A. En programpakke til simulering og parameterestimering i farmakokinetiske systemer. Computerprogrammer Biomed. Mar 1979;9(2):115-134.
5. Leary, R., R. Jelliffe, A. Schumitzky og M. van Guilder. En adaptiv grid, ikke-parametrisk tilgang til farmakokinetiske og dynamiske (PK/PD) modeller. Proceedings, fjortende IEEE-symposium om computerbaserede medicinske systemer. 26-27 juli 2001. Bethesda, MD, IEEE Computer Society, pp. 389-394.
6. D'Argenio, D.Z. og A. Schumitzky. 1979. En programpakke til simulering og parameterestimering i farmakokinetiske systemer. Computerprogrammer Biomed 9:115-34.