Pharmakokinetik von Ertapenem bei Patienten mit kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse

HINTERGRUND:

Infektionen sind eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD).[1, 2] Ertapenem ist ein Antibiotikum, das zur Behandlung von Infektionen verwendet wird, die durch mehrere Organismen verursacht werden, einschließlich sowohl grampositiver als auch negativer Infektionen.3 Obwohl die pharmakokinetischen (PK) Parameter von Ertapenem in der Allgemeinbevölkerung beschrieben wurden, liegen dieselben Informationen für Patienten unter Peritonealdialyse nicht vor.

Die Bestimmung optimaler Antibiotika-Dosierungsempfehlungen für Ertapenem ist für die Gesundheit von CAPD-Patienten unerlässlich, um entweder eine übermäßige Medikation oder subtherapeutische Dosen des Arzneimittels zu verhindern. Diese Studie wird Ärzten die notwendigen Informationen liefern, um CAPD-Patienten sicher und wirksam mit Ertapenem zu behandeln.

ZIEL Das Ziel dieser Studie ist die Charakterisierung des pharmakokinetischen Profils von Ertapenem während der kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse (CAPD).

FORSCHUNGSDESIGN & METHODEN:

Studienort Diese Studie wird in einer ambulanten Dialyseklinik (Hortense and Louis Rubin Dialysis Center, Clifton Park, NY) durchgeführt, wo alle Blut-, Dialysat- und Urinproben entnommen werden.

Studienpopulation Um das Studienziel zu erreichen, wird eine prospektive, unverblindete, pharmakokinetische Studie mit Ertapenem bei 8 CAPD-Patienten durchgeführt. Die gewünschte Zusammensetzung der Studienpopulation besteht aus ungefähr 4 männlichen und 4 weiblichen Patienten, von denen 6 kaukasische und 2 nicht-kaukasische Patienten sein werden. Diese Patientenzusammensetzung wurde ausgewählt, weil sie die Demographie im Hortense and Louis Rubin Dialysis Center, Clifton Park, NY widerspiegelt.

ich. Einschlusskriterien Erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre), nicht infiziert (fieberfrei, keine konstitutionellen Symptome und keine Leukozytose), auf einem stabilen PD-Regime (mindestens ein Monat) sind zur Teilnahme berechtigt. Es werden sowohl Patienten mit als auch ohne Restnierenfunktion untersucht. Nicht anurische Patienten, die gleichzeitig Medikamente erhalten, die die aktive tubuläre Sekretion hemmen können, dürfen nach einer zweiwöchigen Auswaschphase an der Studie teilnehmen. Zu diesen Medikamenten gehören H2-Antagonisten, Trimethoprim oder Probenecid. Der Patient und sein Arzt im Hortense and Louis Rubin Dialysis Center werden kontaktiert, wenn Medikamente abgesetzt werden müssen.

ii. Ausschlusskriterien Patienten sind für die Studie nicht geeignet, wenn sie innerhalb der letzten 4 Wochen eine Peritonitis, klinische Anzeichen oder Symptome einer aktiven Infektion, eine erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen oder eine Behandlung mit einem Antibiotikum innerhalb der letzten 2 Wochen hatten. Patienten mit einem Hämoglobin (hgb) < 11 g/dL sind für die Aufnahme in die Studie nicht geeignet. Patienten mit angegebenen oder dokumentierten Allergien gegen Beta-Lactam-Medikamente sind nicht teilnahmeberechtigt. Schwangere oder stillende Frauen können nicht aufgenommen werden. Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 2 Wochen vor dem geplanten Studientag einen Serum-hCG-Wert von ≤ 5 mIU/ml aufweisen. Patienten, die Valproinsäure einnehmen, werden ebenfalls ausgeschlossen.

Forschungsplan Vor Beginn des Studienprotokolls wird von jedem Teilnehmer eine Einverständniserklärung eingeholt. Ein Übersetzer wird konsultiert, um nicht englischsprachige Studienpatienten unterzubringen.

ich. Dialyserezept Berechtigte Patienten erhalten ein standardisiertes CAPD-Rezept von 4 täglichen Wechseln mit 2 l 2,5 % Dextrose-Dialysat mit Verweilzeiten von 6 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden bzw. 8 Stunden, beginnend 7 Tage vor dem Tag der Ertapenem-Verabreichung. Am Studientag führen die Patienten 2 Austausche im Hortense and Louis Rubin Dialysis Center durch.

ii. Verfahren vor der Verabreichung von Ertapenem Zwei Wochen vor dem Studientag müssen alle Frauen im gebärfähigen Alter einen negativen Schwangerschaftstest (hCG ≤ 5 mIU/ml) vorlegen.

Eine Woche vor dem Studientag wird ein komplettes Blutbild (CBC) überprüft, um sicherzustellen, dass die Hb-Konzentration ≥ 11 g/dl und die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) normal ist (5-10.000 Zellen/mm3). Zu diesem Zeitpunkt wird auch das Gewicht der Patienten erfasst.

Am Studientag kommen die Patienten in die Dialyseklinik, entleeren ihre Peritonealhöhle und instillieren frisches Dialysat über den PD-Katheter über 5 - 10 Minuten unter Verwendung eines Y-Typ-Verabreichungssets. Verbrauchtes Dialysat aus dem vorangegangenen Austausch wird unmittelbar vor der intravenösen Injektion von Ertapenem abgelassen. Patienten mit Restnierenfunktion werden unmittelbar vor der Verabreichung von Ertapenem urinieren. Ein Aliquot (10 ml) Urin wird aufbewahrt und getestet, um sicherzustellen, dass keine störenden Substanzen vorhanden sind, die den für die Ertapenem-Bestimmung verwendeten Assay im Urin ungültig machen würden.

Den Patienten werden zwei periphere Venenkatheter gelegt: 1) für die Arzneimittelverabreichung und 2) für Blutentnahmezwecke.

iii. Verabreichung von Ertapenem Am Studientag erhalten die Probanden 500 mg Ertapenem i.v. über eine 30-minütige Infusion.

iv. Blut- und Dialysatprobenentnahme Die Patienten führen während des Studienzeitraums 2 CAPD-Austausche durch, während denen 13 Blutproben und 13 Dialysatproben entnommen werden (siehe Abbildung).

v. Urinsammlung Nicht anurische Patienten müssen ihren Urin während des Studienzeitraums sammeln.

vi. Probenvorbereitung und Testmethoden Die Urin-, Plasma- und Dialysatkonzentrationen von Ertapenem werden mit einem Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie- (HPLC) oder einem Flüssigkeitschromatographie-/Massenspektrometrie- (LCMS) Gerät bestimmt. Blutproben werden in Standard-Blutentnahmeröhrchen mit Natriumheparin mit einem maximalen Volumen von 4 ml entnommen. Die Proben werden auf Eis gelagert, bis das Plasma geerntet wird (innerhalb von 2 Stunden). Plasma wird gewonnen, indem die Blutproben 15 Minuten lang bei Raumtemperatur bei etwa 3000–4000 U/min in eine Zentrifuge gegeben werden. Das Plasma wird dann entnommen, in 2 Aliquots gleichen Volumens aufgeteilt und in separate Polypropylenröhrchen (Röhrchen 1, Röhrchen 2) überführt. Die Röhrchen sind entweder als Set A (Röhrchen 1) oder Set B (Röhrchen 2) vorbeschriftet. Die Etiketten werden in dokumentenechter Tinte sein. Die Etiketten enthalten die folgenden Informationen: Probentyp (Plasma), Dosisnummer, nach der die Probe entnommen wurde (d. h. Dosis Nr. 3), Protokollnummer, Probandennummer, Datum und Uhrzeit der Probenahme.

Ebenso werden die Dialysat- und Urinproben in zwei Chargen aufgeteilt und bis zur Untersuchung bei -20 °C gelagert. Das Dialysat wird gründlich gemischt. Das gesamte Probenvolumen wird aufgezeichnet. In jedes der Polypropylenröhrchen (Röhrchen 1 und Röhrchen 2) werden zwei Milliliter Dialysat überführt. Die Röhrchen sind entweder als Set A (Röhrchen 1) oder Set B (Röhrchen 2) vorbeschriftet. Die Etiketten werden in dokumentenechter Tinte sein. Die Etiketten enthalten die folgenden Informationen: Probentyp (Dialysat), Dosisnummer, nach der die Probe entnommen wurde (d. h. Dosis Nr. 3), Protokollnummer, Probandennummer, Datum und Uhrzeit der Probenahme. Die Proben werden bis zum Versand zur Konzentrationsbestimmung bei -20 Grad Celsius gefroren gelagert. Blankes Dialysat (ohne darin enthaltenes Ertapenem) wird ebenfalls zum Assay geschickt, um den Assay auf potenziell störende Substanzen zu untersuchen und um als analytische Kontrolle für den Assay zu dienen. Die Dialysat-Leerwertproben werden in 10–20 ml in einzelnen Polypropylenröhrchen aufbewahrt, die deutlich mit „Dialyseleerwert“ gekennzeichnet sind. Auf einem separaten Blatt Papier wird die spezifische Konzentration jeder Komponente der Dialysatflüssigkeit (d. h. Elektrolyte, Dextrose, Kochsalzlösung usw.) der Sendung beigefügt.

Der Urin wird gesammelt und in zwei Aliquots gleichen Volumens aufgeteilt und in Polypropylenröhrchen (Röhrchen 1 und Röhrchen 2) überführt. Die Röhrchen werden als Röhrchen A (Röhrchen 1) und Röhrchen B (Röhrchen 2) vorbeschriftet. Die Röhrchen werden mit wasserfester Tinte vorbeschriftet und enthalten die folgenden Informationen: Probentyp (Urin), Protokollnummer und Probandennummer. Die Proben werden bis zum Versand zur Bestimmung der Ertapenem-Konzentration bei -20 Grad Celsius gefroren gelagert.

Eine Charge Dialysatproben wird auf Trockeneis verpackt (ausreichend für 2 Tage) und an einen von Merck zu bestimmenden Ort versandt. Eine Charge Blut- und Urinproben wird in Trockeneis verpackt (ausreichend für 2 Tage) und an einen von Merck zu bestimmenden Ort versandt. Die zweite Probencharge (Dialysat, Blut und Urin) wird an ein zentrales Labor (Quest Diagnostics, Inc) geschickt, um Serum-, Urin- und Dialysat-Kreatinin- und -Harnstoff-Assays und Dialysat-Dextrose-Konzentrationsassays durchzuführen.

Datenanalyse:

Alle pharmakokinetischen Daten werden in einem populationspharmakokinetischen Modell unter Verwendung des Non Parametric Adaptive Grid with Adaptive γ (NPAG)-Programms von Leary, Schumitzky und Jelliffe analysiert.5 Nach Erhalt der Modellkonvergenz werden der mittlere Parametervektor und die Kovarianzmatrix aus der populationspharmakokinetischen Analyse in die Subroutine Prior des ADAPT II-Programmpakets von D'Argenio und Schumitzky eingebettet.6

Die folgenden Differentialgleichungen wurden verwendet, um das PK-Profil von Ertapenem zu charakterisieren:

〖dX〗_1/dt=R_1-(k_12+CL/V+k_13 R_2+k_13 R_3 ) X_1+k_21 X_2+k_31 X_3 R_2+k_31 X_4 R_3 〖dX〗_2/dt=k_12 X_1-k_21 X_2 〖dX〗_3 /dt=k_13 X_1 R_2-k_31 X_3 R_2 〖dX〗_4/dt=k_13 X_1 R_3-k_31 X_4 R_3+R_4 R_5 〖CONEX〗_1

wobei X1: Arzneimittelmenge im zentralen Kompartiment; X2: Arzneimittelmenge im peripheren Kompartiment; X3: Wirkstoffmenge beim ersten Peritonealaustausch; X4: Wirkstoffmenge im zweiten Peritonealaustausch; CL: nicht-dialytische Clearance aus dem zentralen Kompartiment (Liter pro Stunde); V: Volumen des mittleren Fachs (Liter); k12 und k21: interkompartimentelle Transferratenkonstanten erster Ordnung zwischen zentralen und peripheren Kompartimenten (inverse Stunden); k13 und k31: interkompartimentelle Transferratenkonstanten erster Ordnung zwischen zentralen und peritonealen Kompartimenten; CONEX1: Menge an Ertapenem, die nach Drainage des ersten Studienaustauschs im Peritonealkompartiment verbleibt (mg); R1: zeitbegrenzte Arzneimittelzufuhrrate nullter Ordnung (stückweise Zufuhrfunktion) in das zentrale Kompartiment (mg pro Stunde); R2: Geschwindigkeitskonstante für die erste Verweilzeit, beschränkt auf 0 (erste Verweilzeit ausgeschaltet) oder 1 (erste Verweilzeit eingeschaltet); R3: Ratenkonstante für die zweite Verweilzeit, beschränkt auf 0 (zweite Verweilzeit ausgeschaltet) oder 1 (zweite Verweilzeit eingeschaltet); R4: am Ende der ersten Verweilzeit beobachtete Ertapenem-Dialysatkonzentration; R5: Eingaberate für Restmenge an Dialysatvolumen, die nach Ablauf der ersten Verweilzeit verbleibt.

Es wird die Option Populationssimulation ohne Prozessrauschen verwendet. Es wird eine Monte-Carlo-Simulation mit 9.999 Probanden durchgeführt, um eine Reihe potenzieller Ertapenem-Dosierungskandidaten bei CAPD zu untersuchen.

VERWEISE

1. Bloembergen WE, Hafen FK. Epidemiologische Perspektive auf Infektionen bei chronischen Dialysepatienten. Adv Ren ersetzen Ther. Juli 1996;3(3):201-207.
2. Nierendatensystem der Vereinigten Staaten. USRDS Annual Data Report: Atlas of End-stage Renal Disease in the United States. Bethesda, MD: National Institute of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2007.
3. Packungsbeilage von Merck & Co, Inc. Invanz (Ertapenem). Whitehouse-Station, NJ; 2008.
4. D'Argenio DZ, Schumitzky A. Ein Programmpaket zur Simulation und Parameterschätzung in pharmakokinetischen Systemen. Computerprogramme Biomed. März 1979;9(2):115-134.
5. Leary, R., R. Jelliffe, A. Schumitzky und M. van Guilder. Ein adaptiver, nicht parametrischer Ansatz für pharmakokinetische und dynamische (PK/PD) Modelle. Proceedings, Vierzehntes IEEE-Symposium über computergestützte medizinische Systeme. 26.-27. Juli 2001. Bethesda, MD, IEEE Computer Society, S. 389-394.
6. D'Argenio, D. Z. und A. Schumitzky. 1979. Ein Programmpaket zur Simulation und Parameterschätzung in pharmakokinetischen Systemen. Computerprogramme Biomed 9: 115-34.