지속적인 외래 복막투석 환자의 Ertapenem 약동학

배경:

감염은 말기 신장 질환(ESRD) 환자의 이환율과 사망률의 주요 원인입니다.[1, 2] Ertapenem은 그람 양성 및 음성 감염을 포함한 여러 유기체에 의한 감염 치료에 사용되는 항생제입니다.3 일반 인구에서 ertapenem 약동학(PK) 매개변수가 설명되었지만 복막투석 환자에 대한 이와 동일한 정보는 사용할 수 없습니다.

ertapenem에 대한 최적의 항생제 용량 권장 사항을 결정하는 것은 CAPD 환자의 건강을 위해 과도한 약물 투여 또는 약물의 준치료 용량을 방지하기 위해 필수적입니다. 이 연구는 ertapenem으로 CAPD 환자를 안전하고 효과적으로 치료하는 데 필요한 정보를 임상의에게 제공할 것입니다.

목적 이 연구의 목적은 지속 외래 복막 투석(CAPD) 동안 에르타페넴의 약동학 프로파일을 특성화하는 것입니다.

연구 설계 및 방법:

연구 위치 이 연구는 모든 혈액, 투석액 및 소변 샘플링이 수행되는 외래 환자 투석 클리닉(Hortense and Louis Rubin Dialysis Center, Clifton Park, NY)에서 수행됩니다.

연구 모집단 연구 목적을 달성하기 위해, CAPD 환자 8명을 대상으로 에르타페넴의 전향적 공개 약동학 연구를 수행할 것입니다. 연구 모집단의 원하는 구성은 약 4명의 남성과 4명의 여성으로 구성되며, 그 중 6명은 백인이고 2명은 백인이 아닙니다. 이 환자 구성은 뉴욕주 클리프톤 파크에 있는 Hortense and Louis Rubin 투석 센터의 인구 통계를 반영하기 때문에 선택되었습니다.

나. 포함 기준 성인 환자(18세 이상), 감염되지 않은 환자(열이 없고 전신 증상이 없고 백혈구 증가증이 없음), 안정적인 PD 요법(최소 1개월)을 받는 환자는 참여 자격이 있습니다. 잔여 신기능이 있는 환자와 없는 환자 모두가 연구될 것입니다. 활성 세뇨관 분비를 억제할 가능성이 있는 약물을 동시에 투여받는 비무뇨증 환자는 2주 휴약 기간 후에 연구에 참여할 수 있습니다. 이러한 약물에는 H2 길항제, 트리메토프림 또는 프로베네시드가 포함됩니다. 약물을 중단해야 하는 경우 환자와 Hortense and Louis Rubin 투석 센터의 의사에게 연락을 취할 것입니다.

ii. 제외 기준 이전 4주 이내에 복막염이 있거나, 활동성 감염의 임상 징후 또는 증상이 있거나, 백혈구 수가 증가했거나, 이전 2주 이내에 항생제 치료를 받은 환자는 연구에 부적격합니다. 헤모글로빈(hgb) < 11g/dL인 환자는 연구에 포함될 수 없습니다. 베타-락탐 약물에 대한 명시적 또는 문서화된 알레르기가 있는 환자는 자격이 없습니다. 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성은 포함되지 않습니다. 가임 연령의 모든 여성은 예정된 연구일로부터 2주 이내에 혈청 hCG ≤ 5 mIU/mL를 생성해야 합니다. 발프로산을 복용 중인 환자도 제외됩니다.

연구 계획 연구 프로토콜을 시작하기 전에 각 참가자로부터 정보에 입각한 동의를 얻습니다. 비영어권 연구 환자를 수용하기 위해 번역가와 상의할 것입니다.

나. 투석 처방 적격 환자는 에르타페넴 투여일 7일 전부터 시작하여 각각 6시간, 4시간, 6시간 및 8시간의 체류 기간을 갖는 2L의 2.5% 덱스트로스 투석액으로 매일 4회 교환하는 표준화된 CAPD 처방을 받게 됩니다. 연구 당일 환자는 Hortense and Louis Rubin 투석 센터에서 2회의 교환을 수행합니다.

ii. 에르타페넴 전 투여 절차 연구일 2주 전에 모든 가임기 여성은 음성 임신 테스트(hCG ≤ 5 mIU/mL)를 산출해야 합니다.

연구일 1주 전에 Hb 농도가 ≥11g/dL이고 백혈구(WBC) 수가 정상(5-10,000개 세포/mm3)인지 확인하기 위해 전체 혈구 수(CBC)를 확인합니다. 이때 환자의 체중도 기록됩니다.

연구 당일 환자는 투석 클리닉에 도착하여 복강을 비우고 Y형 투여 세트를 사용하여 PD 카테터를 통해 5-10분에 걸쳐 신선한 투석액을 주입합니다. 이전 교환에서 사용된 투석액은 ertapenem의 정맥 주사 직전에 배출됩니다. 잔여 신기능이 있는 환자는 ertapenem 투여 직전에 소변을 볼 것입니다. 소변의 분취량(10mL)을 저장하고 테스트하여 소변에서 ertapenem 결정에 사용된 분석을 무효화하는 방해 물질이 존재하지 않는지 확인합니다.

환자는 두 개의 말초 정맥 카테터를 배치합니다: 1) 약물 투여용 및 2) 혈액 샘플링 목적.

iii. 에르타페넴 투여 연구일에, 대상체는 30분 주입에 걸쳐 에르타페넴 500mg IV를 투여받을 것이다.

iv. 혈액 및 투석액 샘플링 환자는 연구 기간 동안 2회의 CAPD 교환을 수행하며, 그 동안 13개의 혈액 샘플과 13개의 투석액 샘플이 수집됩니다(그림 참조).

v. 소변 수집 비무뇨증 환자는 연구 기간 동안 소변을 수집해야 합니다.

vi. 샘플 준비 및 분석 방법 에르타페넴의 소변, 혈장 및 투석액 농도는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 액체 크로마토그래피/질량 분석(LCMS) 장치에 의해 결정됩니다. 혈액 샘플은 최대 용량이 4mL인 나트륨 헤파린이 들어 있는 표준 혈액 수집 튜브에서 수집됩니다. 샘플은 혈장이 수확될 때까지(2시간 이내) 얼음에 보관됩니다. 혈액 샘플을 실온에서 약 3000 - 4000 rpm으로 15분 동안 원심분리기에 넣어 혈장을 얻습니다. 그런 다음 혈장을 빼내어 동일한 부피의 2개의 분취량으로 나누고 별도의 폴리프로필렌 튜브(튜브 1, 튜브 2)로 옮깁니다. 튜브에는 세트 A(튜브 1) 또는 세트 B(튜브 2)로 미리 라벨이 지정되어 있습니다. 라벨은 지워지지 않는 잉크로 인쇄됩니다. 다음 정보가 라벨에 포함됩니다: 샘플 유형(혈장), 샘플이 수집된 이후의 용량 번호(즉, 용량 #3), 프로토콜 번호, 피험자 번호, 샘플링 날짜 및 시간.

유사하게 투석액과 소변 샘플은 두 개의 배치로 나누어 분석될 때까지 -20oC에서 보관됩니다. 투석액이 완전히 혼합됩니다. 총 샘플 볼륨이 기록됩니다. 2밀리리터의 투석액이 각 폴리프로필렌 튜브(튜브 1 및 튜브 2)로 옮겨집니다. 튜브에는 세트 A(튜브 1) 또는 세트 B(튜브 2)로 미리 라벨이 지정되어 있습니다. 라벨은 지워지지 않는 잉크로 인쇄됩니다. 다음 정보가 라벨에 포함됩니다: 샘플 유형(투석액), 샘플이 수집된 이후의 용량 번호(즉, 용량 #3), 프로토콜 번호, 피험자 번호, 샘플링 날짜 및 시간. 샘플은 농도 결정을 위해 배송될 때까지 섭씨 -20도에서 냉동 보관됩니다. 블랭크 투석액(에르타페넴이 포함되지 않은)은 또한 분석에서 잠재적 간섭 물질을 평가하고 분석에 대한 분석 컨트롤 역할을 하기 위해 분석을 위해 전송됩니다. 블랭크 투석액 샘플은 "투석 블랭크"라고 명확하게 표시된 개별 폴리프로필렌 튜브에 10-20mL 저장됩니다. 별도의 종이에 투석액의 각 성분(예: 전해질, 포도당, 식염수 등)의 특정 농도가 배송에 포함됩니다.

소변을 수집하여 같은 부피의 두 부분으로 나누어 폴리프로필렌 튜브(튜브 1 및 튜브 2)로 옮깁니다. 튜브에는 튜브 A(튜브 1) 및 튜브 B(튜브 2)로 사전 레이블이 지정됩니다. 튜브는 지울 수 없는 잉크로 사전 라벨링되며 다음 정보를 포함합니다: 샘플 유형(소변), 프로토콜 번호 및 피험자 번호. 샘플은 ertapenem 농도 측정을 위해 배송될 때까지 섭씨 -20도에서 냉동 보관됩니다.

투석액 샘플 배치 1개가 드라이아이스에 포장되어(2일 동안 충분함) Merck가 결정하는 위치로 배송됩니다. 혈액 및 소변 샘플 배치 1개가 드라이아이스(2일분)에 포장되어 머크가 결정하는 위치로 배송됩니다. 샘플의 두 번째 배치(투석액, 혈액 및 소변)는 혈청, 소변, 투석액 크레아티닌 및 요소 분석 및 투석액 포도당 농도 분석을 위해 중앙 실험실(Quest Diagnostics, Inc)로 보내집니다.

데이터 분석:

모든 약동학 데이터는 Leary, Schumitzky 및 Jelliffe의 적응형 γ(NPAG) 프로그램이 있는 비모수적 적응 그리드를 사용하여 집단 약동학 모델에서 분석됩니다.5 모델 수렴을 얻으면 모집단 약동학 분석의 평균 매개변수 벡터 및 공분산 행렬이 D'Argenio 및 Schumitzky 프로그램의 ADAPT II 패키지의 Subroutine Prior에 포함됩니다.6

에르타페넴의 PK 프로필을 특성화하기 위해 다음 미분 방정식을 사용했습니다.

〖dX〗_1/dt=R_1-(k_12+CL/V+k_13 R_2+k_13 R_3 ) X_1+k_21 X_2+k_31 X_3 R_2+k_31 X_4 R_3 〖dX〗_2/dt=k_12 X_1-k_21 X_2 〖dX〗_3 /dt=k_13 X_1 R_2-k_31 X_3 R_2 〖dX〗_4/dt=k_13 X_1 R_3-k_31 X_4 R_3+R_4 R_5 〖CONEX〗_1

여기서 X1: 중앙 구획의 약물 양; X2: 말초 구획의 약물 양; X3: 첫 번째 복막 교환에서 약물의 양; X4: 두 번째 복막 교환에서 약물의 양; CL: 중앙 구획으로부터의 비투석 청소율(시간당 리터); V: 중앙 구획의 부피(리터); k12 및 k21: 중앙 구획과 주변 구획 사이의 1차 구획간 이동 속도 상수(역시); k13 및 k31: 중앙 구획과 복막 구획 사이의 1차 구획 간 이동 속도 상수; CONEX1: 첫 번째 연구 교환 배액 후 복막 구획에 남아 있는 에르타페넴의 양(mg); R1: 중앙 구획으로의 시간 구분된 0차 약물 투입 속도(구분 입력 함수)(시간당 mg); R2: 0(첫 번째 드웰 꺼짐) 또는 1(첫 번째 드웰 켜짐)로 제한되는 첫 번째 드웰에 대한 속도 상수; R3: 0(두 번째 드웰 꺼짐) 또는 1(두 번째 드웰 켜짐)로 제한되는 두 번째 드웰에 대한 속도 상수; R4: 첫 번째 체류 종료 시 관찰된 에르타페넴 투석액 농도; R5: 첫 번째 드웰의 배액 후 남은 투석액의 잔량에 대한 입력 비율.

프로세스 노이즈 옵션이 없는 모집단 시뮬레이션이 사용됩니다. 9,999명의 피험자 Monte Carlo 시뮬레이션을 수행하여 CAPD에서 잠재적인 에르타페넴 후보 투여 요법 배열을 조사할 것입니다.

참조

1. Bloembergen WE, 포트 FK. 만성 투석 환자의 감염에 대한 역학적 관점. Adv Ren은 Ther를 대체합니다. 1996년 7월;3(3):201-207.
2. 미국 신장 데이터 시스템. USRDS 연간 데이터 보고서: 미국의 말기 신장 질환의 아틀라스. Bethesda, MD: 국립 보건원, 국립 당뇨병 연구소, 소화기 및 신장 질환; 2007.
3. Merck & Co, Inc. Invanz(ertapenem) 패키지 삽입물. 화이트하우스 스테이션, 뉴저지; 2008.
4. D'Argenio DZ, Schumitzky A. 약동학 시스템에서 시뮬레이션 및 파라미터 추정을 위한 프로그램 패키지. 컴퓨팅 프로그램 Biomed. 1979년 3월;9(2):115-134.
5. Leary, R., R. Jelliffe, A. Schumitzky 및 M. van Guilder. 약동학 및 동적(PK/PD) 모델에 대한 적응형 그리드, 비모수적 접근 방식입니다. 절차, 컴퓨터 기반 의료 시스템에 관한 14차 IEEE 심포지엄. 2001년 7월 26-27일. Bethesda, MD, IEEE 컴퓨터 학회, pp. 389-394.
6. D' Argenio, D. Z. 및 A. Schumitzky. 1979. 약동학 시스템에서 시뮬레이션 및 파라미터 추정을 위한 프로그램 패키지. 컴퓨터 프로그램 Biomed 9:115-34.