Farmacocinética de ertapenem en pacientes en diálisis peritoneal ambulatoria continua

FONDO:

La infección es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD, por sus siglas en inglés).[1, 2] El ertapenem es un antibiótico utilizado para el tratamiento de infecciones causadas por varios organismos, incluidas las infecciones tanto Gram positivas como negativas.3 Aunque los parámetros farmacocinéticos (PK) de ertapenem se han descrito en la población general, esta misma información para pacientes en diálisis peritoneal no está disponible.

Determinar las recomendaciones óptimas de dosificación de antibióticos para ertapenem es imperativo para la salud de los pacientes con CAPD a fin de prevenir el exceso de medicación o las dosis subterapéuticas del fármaco. Este estudio proporcionará a los médicos la información necesaria para tratar de forma segura y eficaz a los pacientes con CAPD con ertapenem.

OBJETIVO El objetivo de este estudio es caracterizar el perfil farmacocinético de ertapenem durante la diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD).

DISEÑO Y MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN:

Ubicación del estudio Este estudio se llevará a cabo en una clínica de diálisis para pacientes ambulatorios (Hortense and Louis Rubin Dialysis Center, Clifton Park, NY), donde se tomarán todas las muestras de sangre, dializado y orina.

Población del estudio Para lograr el objetivo del estudio, se realizará un estudio farmacocinético prospectivo, abierto, de ertapenem en 8 pacientes con CAPD. La composición deseada de la población del estudio consistirá en aproximadamente 4 hombres y 4 mujeres, 6 de los cuales serán caucásicos y 2 no caucásicos. Se seleccionó esta composición de pacientes porque refleja la demografía en el Centro de Diálisis Hortense and Louis Rubin, Clifton Park, NY.

i. Criterios de inclusión Son elegibles para participar pacientes adultos (≥ 18 años), no infectados (afebriles, sin síntomas constitucionales y sin leucocitosis), en régimen estable de DP (al menos un mes). Se estudiarán tanto pacientes con función renal residual como sin ella. Los pacientes no anúricos que reciben simultáneamente medicamentos con el potencial de inhibir la secreción tubular activa podrán ingresar al estudio después de un período de lavado de 2 semanas. Estos medicamentos incluyen antagonistas H2, trimetoprima o probenecid. El paciente y su médico en el Centro de Diálisis Hortense and Louis Rubin se comunicarán si es necesario suspender algún medicamento.

ii. Criterios de exclusión Los pacientes no serán elegibles para el estudio si han tenido peritonitis en las 4 semanas anteriores, signos o síntomas clínicos de infección activa, recuento elevado de glóbulos blancos o tratamiento con cualquier antibiótico en las 2 semanas anteriores. Los pacientes con hemoglobina (hgb) < 11 g/dL no serán elegibles para la inclusión en el estudio. Los pacientes con alergias declaradas o documentadas a los medicamentos betalactámicos no serán elegibles. Las mujeres embarazadas o lactantes no serán elegibles para su inclusión. Todas las mujeres en edad fértil deberán obtener una hCG sérica ≤ 5 mIU/mL dentro de las 2 semanas del día del estudio programado. Los pacientes que toman ácido valproico también serán excluidos.

Plan de investigación Previo al inicio del protocolo de estudio, se obtendrá el consentimiento informado de cada participante. Se consultará a un traductor para acomodar a los pacientes del estudio que no hablen inglés.

i. Prescripción de diálisis Los pacientes elegibles recibirán una prescripción de CAPD estandarizada de 4 intercambios diarios con 2 L de solución de diálisis de dextrosa al 2,5 %, con períodos de permanencia de 6 horas, 4 horas, 6 horas y 8 horas, respectivamente, comenzando 7 días antes del día de administración de ertapenem. El día del estudio, los pacientes realizarán 2 intercambios en el Centro de Diálisis Hortense y Louis Rubin.

ii. Procedimiento previo a la administración de ertapenem Dos semanas antes del día del estudio, todas las mujeres en edad fértil deberán presentar una prueba de embarazo negativa (hCG ≤ 5 mUI/mL).

Una semana antes del día del estudio, se realizará un hemograma completo (CBC) para garantizar que la concentración de Hb sea ≥11 g/dL y que el recuento de glóbulos blancos (WBC) sea normal (5-10 000 células/mm3). Los pesos de los pacientes también se registrarán en este momento.

El día del estudio, los pacientes llegarán a la clínica de diálisis, drenarán su cavidad peritoneal e infundirán solución de diálisis nueva a través del catéter de DP durante 5 a 10 minutos usando un equipo de administración tipo Y. El dializado gastado del intercambio anterior se drenará inmediatamente antes de la inyección intravenosa de ertapenem. Los pacientes con función renal residual orinarán inmediatamente antes de la administración de ertapenem. Se guardará una alícuota (10 ml) de orina y se analizará para garantizar que no haya sustancias que interfieran que invaliden el ensayo utilizado para la determinación de ertapenem en la orina.

A los pacientes se les colocarán dos catéteres venosos periféricos: 1) para la administración de medicamentos y 2) para la toma de muestras de sangre.

iii. Administración de ertapenem El día del estudio, los sujetos recibirán 500 mg de ertapenem IV durante una infusión de 30 minutos.

IV. Muestreo de sangre y dializado Los pacientes realizarán 2 intercambios de CAPD durante el período de estudio, durante los cuales se recolectarán 13 muestras de sangre y 13 muestras de dializado (ver figura).

v. Recolección de orina Los pacientes no anúricos deberán recolectar su orina durante el transcurso del período de estudio.

vi. Preparación de muestras y métodos de ensayo Las concentraciones de ertapenem en orina, plasma y dializado se determinarán mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC) o un dispositivo de cromatografía líquida/espectrometría de masas (LCMS). Las muestras de sangre se recogerán en tubos de recogida de sangre estándar que contengan heparina sódica con un volumen máximo de 4 ml. Las muestras se almacenarán en hielo hasta que se recolecte el plasma (dentro de las 2 horas). El plasma se obtendrá colocando las muestras de sangre en una centrífuga a temperatura ambiente a aproximadamente 3000 - 4000 rpm durante 15 minutos. A continuación, se extraerá el plasma, se dividirá en 2 alícuotas de igual volumen y se transferirá a tubos de polipropileno separados (Tubo 1, Tubo 2). Los tubos están preetiquetados como Conjunto A (Tubo 1) o Conjunto B (Tubo 2). Las etiquetas serán en tinta indeleble. La siguiente información se incluirá en las etiquetas: tipo de muestra (plasma), número de dosis después de la cual se recolectó la muestra (es decir, dosis n.º 3), número de protocolo, número de sujeto, fecha y hora del muestreo.

De manera similar, las muestras de dializado y orina se dividirán en dos lotes y se almacenarán a -20oC hasta que se analicen. El dializado se mezclará completamente. Se registrará el volumen total de la muestra. Se transferirán dos mililitros de dializante a cada uno de los tubos de polipropileno (Tubo 1 y Tubo 2). Los tubos están preetiquetados como Conjunto A (Tubo 1) o Conjunto B (Tubo 2). Las etiquetas serán en tinta indeleble. La siguiente información se incluirá en las etiquetas: tipo de muestra (dializado), número de dosis después de la cual se recolectó la muestra (es decir, dosis n.° 3), número de protocolo, número de sujeto, fecha y hora del muestreo. Las muestras se almacenarán congeladas a -20 grados centígrados hasta que se envíen para la determinación de la concentración. El dializado en blanco (sin ertapenem en él) también se enviará para el ensayo para evaluar posibles sustancias que interfieren en el ensayo y para servir como controles analíticos para el ensayo. Las muestras de dializado en blanco serán de 10 a 20 ml almacenadas en tubos de polipropileno individuales, claramente marcados como "blanco de diálisis". En una hoja de papel separada, se incluirá en el envío la concentración específica de cada componente del líquido dializante (es decir, electrolitos, dextrosa, solución salina, etc.).

La orina se recogerá y dividirá en dos alícuotas de igual volumen y se transferirá a tubos de polipropileno (Tubo 1 y Tubo 2). Los tubos se etiquetarán previamente como Tubo A (Tubo 1) y Tubo B (Tubo 2). Los tubos se etiquetarán previamente con tinta indeleble e incluirán la siguiente información: tipo de muestra (orina), número de protocolo y número de sujeto. Las muestras se almacenarán congeladas a -20 grados centígrados hasta que se envíen para la determinación de la concentración de ertapenem.

Un lote de muestras de dializado se empacará en hielo seco (suficiente para 2 días) y se enviará a un lugar que determinará Merck. Un lote de muestras de sangre y orina se empacará en hielo seco (suficiente para 2 días) y se enviará a un lugar que determinará Merck. El segundo lote de muestras (dializado, sangre y orina) se enviará a un laboratorio central (Quest Diagnostics, Inc) para análisis de creatinina y urea en suero, orina y dializado, y ensayo de concentración de dextrosa en el dializado.

Análisis de los datos:

Todos los datos farmacocinéticos se analizarán en un modelo farmacocinético poblacional utilizando el programa Non Parametric Adaptive Grid with adaptive γ (NPAG) de Leary, Schumitzky y Jelliffe.5 Al obtener la convergencia del modelo, el vector de parámetros medios y la matriz de covarianza del análisis farmacocinético poblacional se integrarán en la Subrutina Prior del paquete de programas ADAPT II de D'Argenio y Schumitzky.6

Se utilizaron las siguientes ecuaciones diferenciales para caracterizar el perfil farmacocinético de ertapenem:

〖dX〗_1/dt=R_1-(k_12+CL/V+k_13 R_2+k_13 R_3 ) X_1+k_21 X_2+k_31 X_3 R_2+k_31 X_4 R_3 〖dX〗_2/dt=k_12 X_1-k_21 X_2 〖dX〗_3 /dt=k_13 X_1 R_2-k_31 X_3 R_2 〖dX〗_4/dt=k_13 X_1 R_3-k_31 X_4 R_3+R_4 R_5 〖CONEX〗_1

donde X1: cantidad de fármaco en el compartimento central; X2: cantidad de fármaco en el compartimento periférico; X3: cantidad de fármaco en el primer intercambio peritoneal; X4: cantidad de fármaco en el segundo intercambio peritoneal; CL: aclaramiento no dialítico del compartimiento central (litros por hora); V: volumen del compartimento central (litros); k12 y k21: constantes de velocidad de transferencia intercompartimental de primer orden entre los compartimentos central y periférico (horas inversas); k13 y k31: constantes de velocidad de transferencia intercompartimental de primer orden entre los compartimentos central y peritoneal; CONEX1: cantidad de ertapenem que queda en el compartimento peritoneal después del drenaje del primer intercambio del estudio (mg); R1: velocidad de entrada de fármaco de orden cero delimitada en el tiempo (función de entrada por partes) en el compartimento central (mg por hora); R2: constante de velocidad para la primera pausa restringida a 0 (primera pausa apagada) o 1 (primera pausa encendida); R3: constante de velocidad para la segunda pausa restringida a 0 (segunda pausa desactivada) o 1 (segunda pausa activada); R4: concentración de dializado de ertapenem observada al final de la primera permanencia; R5: índice de entrada para la cantidad residual de volumen de dializado que queda después del drenaje de la primera parada.

Se empleará la opción de simulación de población sin ruido de proceso. Se realizará una simulación de Monte Carlo de 9999 sujetos para examinar una variedad de posibles regímenes de dosificación de candidatos de ertapenem en CAPD.

REFERENCIAS

1. Bloembergen WE, puerto FK. Perspectiva epidemiológica de las infecciones en pacientes crónicos en diálisis. Adv Ren Reemplazar Ther. julio de 1996;3(3):201-207.
2. Sistema de datos renales de los Estados Unidos. Informe anual de datos del USRDS: Atlas de la enfermedad renal en etapa terminal en los Estados Unidos. Bethesda, MD: Instituto Nacional de Salud, Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales; 2007.
3. Merck & Co, Inc. Invanz (ertapenem) prospecto. Estación Whitehouse, Nueva Jersey; 2008.
4. D'Argenio DZ, Schumitzky A. Un paquete de programas para simulación y estimación de parámetros en sistemas farmacocinéticos. Programas Computacionales Biomed. marzo de 1979;9(2):115-134.
5. Leary, R., R. Jelliffe, A. Schumitzky y M. van Guilder. Un enfoque no paramétrico de cuadrícula adaptativa para modelos farmacocinéticos y dinámicos (PK/PD). Actas, decimocuarto simposio IEEE sobre sistemas médicos basados ​​en computadora. 26 y 27 de julio de 2001. Bethesda, MD, IEEE Computer Society, págs. 389-394.
6. D'Argenio, D. Z. y A. Schumitzky. 1979. Un paquete de programas para simulación y estimación de parámetros en sistemas farmacocinéticos. Programas informáticos Biomed 9:115-34.