Ertapeneemin farmakokinetiikka potilailla, jotka saavat jatkuvaa ambulatorista peritoneaalidialyysihoitoa

TAUSTA:

Infektio on johtava sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy loppuvaiheen munuaissairautta (ESRD) sairastavilla potilailla.[1, 2] Ertapeneemi on antibiootti, jota käytetään useiden organismien aiheuttamien infektioiden hoitoon, mukaan lukien sekä grampositiiviset että gramnegatiiviset infektiot.3 Vaikka ertapeneemin farmakokineettiset (PK) parametrit on kuvattu yleisessä väestössä, samaa tietoa peritoneaalidialyysipotilaista ei ole saatavilla.

Ertapeneemille optimaalisen antibioottiannostussuosituksen määrittäminen on välttämätöntä CAPD-potilaiden terveyden kannalta, jotta voidaan estää joko liiallinen lääkitys tai lääkkeen subterapeuttiset annokset. Tämä tutkimus tarjoaa lääkäreille tarvittavat tiedot CAPD-potilaiden turvalliseen ja tehokkaaseen hoitoon ertapeneemillä.

TAVOITE Tämän tutkimuksen tavoitteena on karakterisoida ertapeneemin farmakokineettinen profiili jatkuvan ambulatorisen peritoneaalidialyysin (CAPD) aikana.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU JA MENETELMÄT:

Tutkimuspaikka Tämä tutkimus suoritetaan avohoitodialyysiklinikalla (Hortense ja Louis Rubin Dialysis Center, Clifton Park, NY), jossa kaikki veri-, dialysaatti- ja virtsanäytteet otetaan.

Tutkimuspopulaatio Tutkimustavoitteen saavuttamiseksi suoritetaan prospektiivinen, avoin, farmakokineettinen ertapeneemitutkimus 8 CAPD-potilaalla. Tutkimuspopulaation toivottu kokoonpano koostuu noin 4 miehestä ja 4 naisesta, joista 6 on valkoihoisia ja 2 ei-valkoihoista potilasta. Tämä potilaskoostumus valittiin, koska se heijastaa Clifton Parkissa, NY:ssä sijaitsevan Hortense ja Louis Rubin Dialysis Centerin demografista tilannetta.

i. Osallistumiskriteerit Aikuiset potilaat (≥ 18 vuotta), jotka eivät ole infektoituneita (kuume, konstitutiivisten oireiden puuttuminen ja ei leukosytoosia), joilla on vakaa PD-hoito (vähintään yksi kuukausi), voivat osallistua. Sekä potilaita, joilla on munuaisten vajaatoimintaa tai ei, tutkitaan. Ei-anuriapotilaat, jotka saavat samanaikaisesti lääkkeitä, jotka voivat estää aktiivista tubuluseritystä, saavat osallistua tutkimukseen 2 viikon pesujakson jälkeen. Näitä lääkkeitä ovat H2-antagonistit, trimetopriimi tai probenesidi. Potilas ja hänen lääkärinsä Hortense ja Louis Rubin Dialysis Centerissä ottavat yhteyttä, jos jokin lääkitys on keskeytettävä.

ii. Poissulkemiskriteerit Potilaat eivät ole kelvollisia tutkimukseen, jos heillä on ollut vatsakalvontulehdus viimeisen 4 viikon aikana, heillä on ollut aktiivisen infektion kliinisiä merkkejä tai oireita, kohonnut valkosolujen määrä tai jos heillä on ollut antibioottihoitoa viimeisten 2 viikon aikana. Potilaat, joiden hemoglobiini (hgb) < 11 g/dl, eivät ole kelvollisia tutkimukseen. Potilaat, joilla on ilmoitettu tai dokumentoitu allergioita beetalaktaamilääkkeille, eivät ole tukikelpoisia. Raskaana olevat tai imettävät naiset eivät ole oikeutettuja mukaan. Kaikkien hedelmällisessä iässä olevien naisten on saatava seerumin hCG ≤ 5 mIU/ml 2 viikon kuluessa suunnitellusta tutkimuspäivästä. Myös valproiinihappoa käyttävät potilaat suljetaan pois.

Tutkimussuunnitelma Ennen tutkimusprotokollan aloittamista jokaiselta osallistujalta hankitaan tietoinen suostumus. Kääntäjää kuullaan ottamaan huomioon ei-englanninkieliset tutkimuspotilaat.

i. Dialyysiresepti oikeutetut potilaat saavat standardoidun CAPD-reseptin, joka sisältää 4 päivittäistä vaihtoa 2 litralla 2,5-prosenttista dekstroosidialysaattia ja joiden viipymäjaksot ovat 6 tuntia, 4 tuntia, 6 tuntia ja 8 tuntia, alkaen 7 päivää ennen ertapeneemin antopäivää. Tutkimuspäivänä potilaat suorittavat 2 vaihtoa Hortensen ja Louis Rubinin dialyysikeskuksessa.

ii. Pre-ertapeneemin antomenettely Kaksi viikkoa ennen tutkimuspäivää kaikkien hedelmällisessä iässä olevien naisten on suoritettava negatiivinen raskaustesti (hCG ≤ 5 mIU/ml).

Viikkoa ennen tutkimuspäivää tarkastetaan täydellinen verenkuva (CBC) sen varmistamiseksi, että Hb-pitoisuus on ≥11 g/dl ja valkosolujen (WBC) määrä on normaali (5-10 000 solua/mm3). Myös potilaiden painot kirjataan tällä hetkellä.

Tutkimuspäivänä potilaat saapuvat dialyysiklinikalle, tyhjentävät vatsaontelonsa ja tiputtavat tuoretta dialysaattia PD-katetrin avulla 5 - 10 minuutin aikana Y-tyypin annostelusarjalla. Edellisestä vaihdosta saatu käytetty dialysaatti tyhjennetään välittömästi ennen ertapeneemin suonensisäistä injektiota. Potilaat, joilla on jäännös munuaistoimintaa, virtsaavat välittömästi ennen ertapeneemin antamista. Alikvootti (10 ml) virtsaa tallennetaan ja testataan sen varmistamiseksi, että siinä ei ole häiritseviä aineita, jotka mitätöisivät ertapeneemin määrittämiseen virtsasta käytetyn määrityksen.

Potilaille asetetaan kaksi perifeeristä laskimokatetria: 1) lääkkeen antamista varten ja 2) verinäytteenottoa varten.

iii. Ertapeneemin anto Tutkimuspäivänä koehenkilöille annetaan ertapeneemiä 500 mg IV 30 minuutin infuusiona.

iv. Veri- ja dialysaattinäytteenotto Potilaat suorittavat tutkimusjakson aikana 2 CAPD-vaihtoa, joiden aikana kerätään 13 verinäytettä ja 13 dialysaattinäytettä (katso kuva).

v. Virtsan kerääminen Ei-anuriapotilaiden on kerättävä virtsansa tutkimusjakson aikana.

vi. Näytteen valmistus- ja määritysmenetelmät Ertapeneemin virtsan, plasman ja dialysaatin pitoisuudet määritetään korkeapainenestekromatografialla (HPLC) tai nestekromatografia/massaspektrometria (LCMS) -laitteella. Verinäytteet kerätään normaaleihin verenkeräysputkiin, jotka sisältävät natriumhepariinia, jonka tilavuus on enintään 4 ml. Näytteitä säilytetään jäillä, kunnes plasma on kerätty (2 tunnin sisällä). Plasma saadaan asettamalla verinäytteet sentrifugiin huoneenlämpötilassa noin 3000-4000 rpm 15 minuutiksi. Plasma otetaan sitten pois, jaetaan kahteen yhtä suureen osaan ja siirretään erillisiin polypropeeniputkiin (putki 1, putki 2). Putket on valmiiksi merkitty joko sarjaksi A (putki 1) tai sarjaksi B (putki 2). Tarrat ovat pysyvällä musteella. Etiketeihin sisällytetään seuraavat tiedot: näytteen tyyppi (plasma), annosnumero, jonka jälkeen näyte kerättiin (eli annos #3), protokollan numero, kohteen numero, näytteenottopäivämäärä ja -aika.

Samoin dialysaatti- ja virtsanäytteet jaetaan kahteen erään ja säilytetään -20 oC:ssa määritykseen asti. Dialysaatti sekoitetaan perusteellisesti. Näytteen kokonaismäärä tallennetaan. Kaksi millilitraa dialysaattia siirretään kuhunkin polypropeeniputkeen (putki 1 ja putki 2). Putket on valmiiksi merkitty joko sarjaksi A (putki 1) tai sarjaksi B (putki 2). Tarrat ovat pysyvällä musteella. Etiketeihin sisällytetään seuraavat tiedot: näytetyyppi (dialysaatti), annosnumero, jonka jälkeen näyte kerättiin (eli annos #3), protokollan numero, kohteen numero, näytteenottopäivämäärä ja -aika. Näytteitä säilytetään pakastettuna -20 celsiusasteessa, kunnes ne lähetetään pitoisuuden määritystä varten. Tyhjä dialysaatti (ilman ertapeneemiä) lähetetään myös määritykseen mahdollisten häiritsevien aineiden määrittämiseksi määrityksessä ja toimimiseksi analyyttisinä kontrolleina. Nolladialysaattinäytteitä säilytetään 10-20 ml yksittäisissä polypropeeniputkissa, joissa on selkeä merkintä "dialyysin nolla". Toimitukseen sisällytetään erillisellä paperilla dialysaattinesteen kunkin komponentin (eli elektrolyytit, dekstroosi, suolaliuos jne.) tietty pitoisuus.

Virtsa kerätään ja jaetaan kahteen yhtä suureen osaan ja siirretään polypropeeniputkiin (putki 1 ja putki 2). Putket merkitään valmiiksi putkiksi A (putki 1) ja putkiksi B (putki 2). Putket merkitään valmiiksi pysyvällä musteella ja sisältävät seuraavat tiedot: näytetyyppi (virtsa), protokollan numero ja kohteen numero. Näytteitä säilytetään pakastettuna -20 celsiusasteessa, kunnes ne lähetetään ertapeneemipitoisuuden määritystä varten.

Yksi erä dialysaattinäytteitä pakataan kuivajäälle (riittää 2 päiväksi) ja lähetetään Merckin määrittelemään paikkaan. Yksi erä veri- ja virtsanäytteitä pakataan kuivajäähän (riittää 2 päiväksi) ja lähetetään Merckin määrittelemään paikkaan. Toinen näyteerä (dialysaatti, veri ja virtsa) lähetetään keskuslaboratorioon (Quest Diagnostics, Inc.) seerumin, virtsan ja dialysaatin kreatiniini- ja ureamääritystä ja dialysaatin dekstroosipitoisuuden määritystä varten.

Tietojen analysointi:

Kaikki farmakokineettiset tiedot analysoidaan populaatiofarmakokineettisessä mallissa käyttämällä Learyn, Schumitzkyn ja Jelliffen ei-parametrista mukautuvaa ruudukkoa adaptiivisen γ:n (NPAG) kanssa.5 Kun mallin konvergenssi on saatu, populaation farmakokineettisen analyysin keskimääräinen parametrivektori ja kovarianssimatriisi upotetaan D'Argenion ja Schumitzkyn ADAPT II -ohjelmapaketin alirutiiniin Prior.6

Seuraavia differentiaaliyhtälöitä käytettiin karakterisoimaan ertapeneemin PK-profiilia:

〖dX〗_1/dt=R_1-(k_12+CL/V+k_13 R_2+k_13 R_3 ) X_1+k_21 X_2+k_31 X_3 R_2+k_31 X_4 R_3 〖dX〗_2/dt=k_2_2 /dt=k_13 X_1 R_2-k_31 X_3 R_2 〖dX〗_4/dt=k_13 X_1 R_3-k_31 X_4 R_3+R_4 R_5 〖CONEX〗_1

jossa X1: lääkkeen määrä keskusosastossa; X2: lääkkeen määrä perifeerisessä osastossa; X3: lääkkeen määrä ensimmäisessä peritoneaalisessa vaihdossa; X4: lääkkeen määrä toisessa peritoneaalisessa vaihdossa; CL: ei-dialyyttinen puhdistuma keskusosastosta (litraa tunnissa); V: keskilokeron tilavuus (litraa); k12 ja k21: ensimmäisen asteen osastojen väliset siirtonopeusvakiot keskus- ja reunaosastojen välillä (käänteiset tunnit); k13 ja k31: ensimmäisen asteen osastojen väliset siirtonopeusvakiot keskus- ja peritoneaalisten osastojen välillä; CONEX1: vatsakalvoon jääneen ertapeneemin määrä ensimmäisen tutkimusvaihdon tyhjennyksen jälkeen (mg); R1: aikarajoitettu nolla-asteen lääkkeen syöttönopeus (palakohtainen syöttötoiminto) keskusosastoon (mg per tunti); R2: ensimmäisen viivytyksen nopeusvakio, joka on rajoitettu arvoon 0 (ensimmäinen viipyminen kytketty pois päältä) tai 1 (ensimmäinen viivytys päällä); R3: toisen viivytyksen nopeusvakio, joka on rajoitettu arvoon 0 (toinen viivytys kytketty pois päältä) tai 1 (toinen viivytys päällä); R4: ertapeneemidialysaattikonsentraatio havaittu ensimmäisen viipymisen lopussa; R5: syöttönopeus dialysaatin jäännösmäärälle, joka on jäljellä ensimmäisen tilan tyhjennyksen jälkeen.

Käytetään väestösimulaatiota ilman prosessimelun vaihtoehtoa. Suoritetaan 9 999 henkilön Monte Carlo -simulaatio, jolla tutkitaan joukko mahdollisia ertapeneemiehdokkaiden annostusohjelmia CAPD:ssä.

VIITTEET

1. Bloembergen WE, Port FK. Epidemiologinen näkökulma kroonisten dialyysipotilaiden infektioihin. Adv Ren Replace Ther. heinäkuu 1996;3(3):201-207.
2. Yhdysvaltain munuaistietojärjestelmä. USRDS:n vuosiraportti: loppuvaiheen munuaissairauden atlas Yhdysvalloissa. Bethesda, MD: National Institute of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2007.
3. Merck & Co, Inc. Invanz (ertapeneemi) pakkausseloste. Whitehouse Station, NJ; 2008.
4. D'Argenio DZ, Schumitzky A. Ohjelmapaketti simulointiin ja parametrien arviointiin farmakokineettisissä järjestelmissä. Tietokoneohjelmat Biomed. maaliskuu 1979; 9(2):115-134.
5. Leary, R., R. Jelliffe, A. Schumitzky ja M. van Guilder. Mukautuva ruudukko, ei-parametrinen lähestymistapa farmakokineettisiin ja dynaamisiin (PK/PD) malleihin. Proceedings, neljästoista IEEE-symposium tietokonepohjaisista lääketieteellisistä järjestelmistä. 26.–27. heinäkuuta 2001. Bethesda, MD, IEEE Computer Society, s. 389-394.
6. D'Argenio, D. Z. ja A. Schumitzky. 1979. Ohjelmapaketti simulointiin ja parametrien arviointiin farmakokineettisissä järjestelmissä. Comput Programs Biomed 9:115-34.