Ertapenems farmakokinetik hos patienter i kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys

BAKGRUND:

Infektion är en ledande orsak till sjuklighet och dödlighet hos patienter med njursjukdom i slutstadiet (ESRD).[1, 2] Ertapenem är ett antibiotikum som används för behandling av infektioner orsakade av flera organismer, inklusive både grampositiva och negativa infektioner.3 Även om ertapenems farmakokinetiska (PK) parametrar har beskrivits i den allmänna befolkningen, finns inte samma information tillgänglig för patienter i peritonealdialys.

Att fastställa optimala antibiotikadosrekommendationer för ertapenem är absolut nödvändigt för CAPD-patienters hälsa för att förhindra antingen överskott av medicinering eller subterapeutiska doser av läkemedlet. Denna studie kommer att förse läkare med nödvändig information för att säkert och effektivt behandla CAPD-patienter med ertapenem.

MÅL Syftet med denna studie är att karakterisera den farmakokinetiska profilen av ertapenem under kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys (CAPD).

FORSKNINGSDESIGN OCH METODER:

Studieplats Denna studie kommer att genomföras på en poliklinisk dialysklinik (Hortense och Louis Rubin Dialysis Center, Clifton Park, NY), där all blod-, dialysat- och urinprovtagning kommer att ske.

Studiepopulation För att uppnå studiemålet kommer en prospektiv, öppen farmakokinetisk studie av ertapenem att genomföras på 8 patienter med CAPD. Den önskade sammansättningen av studiepopulationen kommer att bestå av cirka 4 män och 4 kvinnor, varav 6 kommer att vara kaukasiska och 2 icke-kaukasiska patienter. Denna patientsammansättning valdes eftersom den återspeglar demografin vid Hortense och Louis Rubin Dialysis Center, Clifton Park, NY.

i. Inklusionskriterier Vuxna patienter (≥ 18 år), icke-infekterade (febril, avsaknad av konstitutionella symtom och ingen leukocytos), på en stabil PD-regim (minst en månad) är berättigade att delta. Både patienter med och utan kvarvarande njurfunktion kommer att studeras. Icke-anuriska patienter som samtidigt får mediciner med potential att hämma aktiv tubulär sekretion kommer att tillåtas gå in i studien efter en 2-veckors tvättperiod. Dessa mediciner inkluderar H2-antagonister, trimetoprim eller probenecid. Patienten och deras läkare vid Hortense och Louis Rubin Dialysis Center kommer att kontaktas om någon medicinering behöver avbrytas.

ii. Uteslutningskriterier Patienter kommer inte att vara berättigade till studien om de har haft peritonit inom de senaste 4 veckorna, kliniska tecken eller symtom på aktiv infektion, förhöjt antal vita blodkroppar eller behandling med något antibiotikum under de senaste 2 veckorna. Patienter med hemoglobin (hgb) < 11 g/dL kommer inte att vara berättigade till studieinkludering. Patienter med uttalade eller dokumenterade allergier mot betalaktamer kommer inte att vara berättigade. Gravida eller ammande kvinnor kommer inte att vara berättigade till inkludering. Alla kvinnor i fertil ålder kommer att behöva ge ett serum-hCG ≤ 5 mIU/ml inom 2 veckor från den planerade studiedagen. Patienter som tar valproinsyra kommer också att uteslutas.

Forskningsplan Innan studieprotokollet påbörjas kommer informerat samtycke att erhållas från varje deltagare. En översättare kommer att konsulteras för att ta emot icke-engelsktalande studiepatienter.

i. Dialysrecept Kvalificerade patienter kommer att få ett standardiserat CAPD-recept med 4 dagliga utbyten med 2 L 2,5 % dextrosdialysat, med uppehållsperioder på 6 timmar, 4 timmar, 6 timmar respektive 8 timmar, med början 7 dagar före administreringsdagen för ertapenem. På studiedagen kommer patienterna att utföra 2 utbyten på Hortense och Louis Rubin Dialysis Center.

ii. Procedur för administrering före Ertapenem Två veckor före studiedagen kommer alla kvinnor i fertil ålder att behöva ge ett negativt graviditetstest (hCG ≤ 5 mIU/ml).

En vecka före studiedagen kommer ett fullständigt blodvärde (CBC) att kontrolleras för att säkerställa att Hb-koncentrationen är ≥11 g/dL och att antalet vita blodkroppar (WBC) är normalt (5-10 000 celler/mm3). Patienternas vikter kommer också att registreras vid denna tidpunkt.

På studiedagen kommer patienterna att anlända till dialyskliniken, tömma sin bukhåla och ingjuta nytt dialysat med hjälp av PD-katetern under 5 - 10 minuter med hjälp av ett administreringsset av Y-typ. Förbrukat dialysat från föregående utbyte kommer att dräneras omedelbart före den intravenösa injektionen av ertapenem. Patienter med kvarvarande njurfunktion kommer att kissa omedelbart före administrering av ertapenem. En alikvot (10 ml) urin kommer att sparas och testas för att säkerställa att det inte finns några störande ämnen som skulle ogiltigförklara analysen som används för ertapenembestämning i urinen.

Patienterna kommer att ha två perifera venkatetrar placerade: 1) för läkemedelsadministrering och 2) för blodprovsändamål.

iii. Administrering av Ertapenem På studiedagen kommer försökspersonerna att ges ertapenem 500 mg IV under en 30 minuters infusion.

iv. Blod- och dialysatprovtagning Patienter kommer att utföra 2 CAPD-byten under studieperioden, under vilka 13 blodprover och 13 dialysatprover kommer att samlas in (se figur).

v. Urinsamling Icke-anuriska patienter kommer att behöva samla upp sin urin under studieperiodens gång.

vi. Provberedning och analysmetoder Urin-, plasma- och dialysatkoncentrationerna av ertapenem kommer att bestämmas med en högtrycksvätskekromatografi (HPLC) eller en vätskekromatografi/masspektrometri (LCMS) anordning. Blodprover kommer att samlas in i vanliga blodprovsrör som innehåller natriumheparin med en maximal volym på 4 ml. Prover kommer att förvaras på is tills plasman skördas (inom 2 timmar). Plasma kommer att erhållas genom att placera blodproverna i en centrifug vid rumstemperatur vid cirka 3000 - 4000 rpm under 15 minuter. Plasman dras sedan upp, delas upp i 2 alikvoter med samma volym och överförs till separata polypropenrör (rör 1, rör 2). Rören är förmärkta som antingen Set A (Rör 1) eller Set B (Rör 2). Etiketterna kommer att vara i outplånligt bläck. Följande information kommer att finnas på etiketterna: provtyp (plasma), dosnummer efter vilket provet togs (d.v.s. dos #3), protokollnummer, ämnesnummer, datum och tid för provtagningen.

På liknande sätt kommer dialysat- och urinproverna att delas upp i två satser och förvaras vid -20oC tills de analyseras. Dialysatet kommer att blandas noggrant. Den totala provvolymen kommer att registreras. Två milliliter dialysat kommer att överföras till vart och ett av polypropenrören (rör 1 och rör 2). Rören är förmärkta som antingen Set A (Rör 1) eller Set B (Rör 2). Etiketterna kommer att vara i outplånligt bläck. Följande information kommer att finnas på etiketterna: provtyp (dialysat), dosnummer efter vilket provet togs (d.v.s. dos #3), protokollnummer, ämnesnummer, datum och tid för provtagningen. Prover kommer att förvaras frysta vid -20 grader Celsius tills de skickas för koncentrationsbestämning. Blankt dialysat (utan ertapenem i) kommer också att skickas för analys för att bedöma potentiella störande ämnen i analysen och för att fungera som analytiska kontroller för analysen. De blanka dialysatproverna kommer att vara 10-20 ml lagrade i individuella polypropenrör, tydligt märkta, "dialysblank". På ett separat papper kommer den specifika koncentrationen av varje komponent i dialysatvätskan (d.v.s. elektrolyter, dextros, koksaltlösning etc.) att inkluderas i försändelsen.

Urin kommer att samlas upp och delas i två alikvoter med lika volym och överföras till polypropenrör (rör 1 och rör 2). Rören kommer att förmärkas som rör A (rör 1) och rör B (rör 2). Rören kommer att förmärkas med outplånligt bläck och innehåller följande information: provtyp (urin), protokollnummer och ämnesnummer. Prover kommer att förvaras frysta vid -20 grader Celsius tills de skickas för bestämning av ertapenemkoncentration.

En sats dialysatprover kommer att packas på torris (tillräckligt för 2 dagar) och skickas till en plats som bestäms av Merck. En sats av blod- och urinprov kommer att packas i torris (tillräckligt för 2 dagar) och skickas till en plats som bestäms av Merck. Den andra omgången med prover (dialysat, blod och urin) kommer att skickas till ett centralt laboratorium (Quest Diagnostics, Inc) för analys av serum-, urin- och dialysatkreatinin- och urea- och dialysatdextroskoncentrationsanalys.

Dataanalys:

Alla farmakokinetiska data kommer att analyseras i en populationsfarmakokinetisk modell med hjälp av programmet Non Parametric Adaptive Grid with adaptive γ (NPAG) från Leary, Schumitzky och Jelliffe.5 När modellkonvergens har erhållits kommer medelparametervektorn och kovariansmatrisen från den populationsfarmakokinetiska analysen att bäddas in i Subroutine Prior i ADAPT II-paketet med program av D'Argenio och Schumitzky.6

Följande differentialekvationer användes för att karakterisera PK-profilen för ertapenem:

"dX" /dt=k_13 X_1 R_2-k_31 X_3 R_2 〖dX〗_4/dt=k_13 X_1 R_3-k_31 X_4 R_3+R_4 R_5 〖CONEX〗_1

där X1: mängd läkemedel i det centrala facket; X2: mängd läkemedel i det perifera utrymmet; X3: mängd läkemedel i det första peritoneala utbytet; X4: mängd läkemedel i det andra peritoneala utbytet; CL: icke-dialytisk clearance från centrala facket (liter per timme); V: volymen av det centrala facket (liter); k12 och k21: första ordningens interkompartmentala överföringshastighetskonstanter mellan centrala och perifera fack (omvända timmar); k13 och k31: första ordningens interkompartmentala överföringshastighetskonstanter mellan centrala och peritoneala fack; CONEX1: mängd ertapenem kvar i peritonealkompartment efter dränering av första studieutbytet (mg); R1: tidsavgränsad nollordningsläkemedelsinmatningshastighet (styckvis inmatningsfunktion) i det centrala facket (mg per timme); R2: hastighetskonstant för första uppehållsperiod begränsad till 0 (första uppehållstid avstängd) eller 1 (första uppehållstid påslagen); R3: hastighetskonstant för andra uppehållstid begränsad till 0 (andra uppehållstid avstängd) eller 1 (andra uppehållstid påslagen); R4: ertapenemdialysatkoncentration observerad i slutet av den första uppehållsperioden; R5: inmatningshastighet för kvarvarande mängd dialysatvolym efter dränering av den första uppehållsperioden.

Populationssimuleringen utan processbuller kommer att användas. En Monte Carlo-simulering med 9 999 försökspersoner kommer att utföras för att undersöka en rad potentiella doseringsregimer för ertapenem-kandidat vid CAPD.

REFERENSER

1. Bloembergen WE, Port FK. Epidemiologiskt perspektiv på infektioner hos kroniska dialyspatienter. Adv Ren Ersätt Ther. Jul 1996;3(3):201-207.
2. USA:s njurdatasystem. USRDS årliga datarapport: Atlas of End-stage Renal Disease i USA. Bethesda, MD: National Institute of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2007.
3. Merck & Co, Inc. Invanz (ertapenem) bipacksedel. Whitehouse Station, NJ; 2008.
4. D'Argenio DZ, Schumitzky A. Ett programpaket för simulering och parameteruppskattning i farmakokinetiska system. Datorprogram Biomed. Mar 1979;9(2):115-134.
5. Leary, R., R. Jelliffe, A. Schumitzky och M. van Guilder. Ett adaptivt rutnät, icke-parametriskt tillvägagångssätt för farmakokinetiska och dynamiska (PK/PD) modeller. Proceedings, fjortonde IEEE-symposiet om datorbaserade medicinska system. 26-27 juli 2001. Bethesda, MD, IEEE Computer Society, pp. 389-394.
6. D'Argenio, D.Z. och A. Schumitzky. 1979. Ett programpaket för simulering och parameteruppskattning i farmakokinetiska system. Comput Programs Biomed 9:115-34.