進行性または手術不能の非小細胞肺癌患者に対するエルロチニブと放射線療法 (RT) の研究

仮説/理論的根拠: 肺がんは、米国の男性と女性の両方におけるがん関連死亡の最大の原因であり、毎年 170,000 例以上が診断されています。 数十年にわたる臨床研究にもかかわらず、全体の 5 年生存率は 14% のままです。 胸部放射線療法は、局所進行（ステージ III）NSCLC に対する標準治療であり、予後良好な患者では化学療法と併用される。 転移性肺がん (ステージ IV) は全身化学療法で治療され、腫瘍の症状を緩和するために RT が追加されます。 ほとんどの肺がんは、最大寸法が 2 ～ 7 cm の大きな腫瘍として現れます。 したがって、標準的な分割放射線療法 (毎日 2.0 Gy) と化学療法を行った後、3 か月以内に照射された腫瘍が完全に消失した患者は 16% にすぎないことを理解することは難しくありません。

Fletcher によって提唱された基本原則から、臨床診療で頻繁に遭遇するサイズの腫瘍を殺菌するには、最大 100.0 Gy の標準分割放射線照射が必要であると考えられます。 気管支原性癌の腫瘍制御確率は、80.0 Gy の線量で 4 cm を超える腫瘍について 10% と推定できます。 50%～80%の確率で腫瘍を制御できるように分画されたGy標準。 これは、医学的に手術不能なステージ I の NSCLC の患者に対する「定位放射線アブレーション」アプローチで実証されており、この患者では、分割あたり 20 Gy から合計 60 Gy (>100 Gy に相当する BED) が > の優れた局所制御をもたらしました。 90% (Timmerman R et al, 2006; Onishi H et al, 2007)。

低分割放射線療法: 腫瘍内の慢性的な低酸素細胞の存在が、特に局所領域進行 NSCLC などの大きな固形腫瘍の場合、放射線治療における放射線抵抗性および結果として生じる局所障害の重要な原因である可能性があることが一般に認められています。 インビトロ実験は、重度の低酸素細胞を死滅させるのに必要な投与量は、有酸素細胞に必要な投与量の 2 倍または 3 倍程度であることを示しました。 したがって、より高い RT 線量を腫瘍に照射すると、腫瘍細胞の殺傷率が高くなり、局所制御が改善される可能性があります。 RT 線量を増やすアプローチの 1 つは、低分割 RT を使用することです。これは、線量を増やすだけでなく、全体的な治療時間も短縮します。 低分割 RT の放射線生物学的根拠は、Mehta らによって説明された（Mehta ら、2001）。 これらの理論的仮定に基づいて、ウィスコンシン大学は最近、肺がんに対する胸部放射線療法の分割サイズを段階的に増加させる線量増加研究を完了しました。 このようなより大きな RT フラクション サイズには、「よりタイトな」放射線照射野 (信頼性の高い正常組織温存を達成するため) と RT 送達の精度の向上が必要になる場合があります。これは、SBF (Stereotactic Body Frame) 固定化と毎日の CT スキャンに基づく腫瘍の画像検証によって実現されます。位置。 肺癌の少分割レジメンに関する文献では、より多くの経験が報告されています。 日本の研究者 (Nagata Y et al., 2002) は、T1-T3N0 腫瘍または肺転移を有する 40 人の患者を、分割あたり 10-12 Gy で合計 40-48 Gy で治療しました。 グレード 2 を超える肺 (またはその他) の合併症は観察されず、局所制御は原発性肺腫瘍のサブグループで 100% でした。 日本からの別のグループ (Onimaru R et al, 2003) は、最大 6cm の原発性肺腫瘍を有する 45 人の患者について、60Gy までの分割あたり 7.5Gy (病変 <3cm) または分割あたり 6Gy を 48Gy (病変 3-6cm) まで受けていると報告した。 . 中央腫瘍の 1 人の患者は、食道の放射線誘発性潰瘍で死亡しました。 末梢病変のある 1 人の患者は、グレード 2 の胸壁の痛みを経験しました。 3 年局所制御率は 80% でした。 呼吸器系の有害事象は認められませんでした。

60 Gy を 20 Gy ずつ 3 回に分けて照射する「究極の」少分割 RT レジメンは、最大 7 cm で中心気道の外側に位置する、医学的に手術不能なステージ I の NSCLC 腫瘍を有する患者に実行可能であり、非常に効果的であることが実証されている (Timmerman et al.アル、2006）。 しかし、同じレジメンを中心気道に適用した場合、重度の毒性の高い発生率と関連していました。 ステージ III および IV の NSCLC 患者のほとんどの腫瘍は中心部に位置するため、これらの患者向けに特別に開発された新しい低分割レジメンが必要です。

私たちの施設では、ゲフィチニブ（イレッサ）と同時に投与される用量漸増低分割RTの第I / II相研究者主導試験を完了し、RT完了後も進行または毒性までゲフィチニブを継続しました。 3 つの RT 線量レベルが適用されます。10 分割で 4.2 Gy から 42 Gy。 12 分割で 4.2 Gy 50.4 Gy および 15 分割で 4.2 Gy から 63 Gy。 適格な患者は、ステージ III または IV の NSCLC 患者で、胸部放射線療法が必要であり、化学療法を受けることができなかった患者です。 EGFR受容体の状態による選択は適用されていません。 合計12人の患者が登録されています。 主な毒性は肺でした（グレード2の肺炎1例、グレード3の感染性肺炎1例、グレード4の肺炎1例）。 グレード 3 の腹痛が 1 回ありました。 1人の患者（胸部腫瘍が制御されている）は、RTから12か月で、後期放射線食道毒性（既存の食道憩室の設定における気管食道瘻）により死亡した。 照射された腫瘍の局所進行を経験した患者は 1 人だけでした。 現在のところ、登録された 12 人の患者全員の生存期間の中央値は、ゲフィチニブの開始時から 9 か月 (範囲: 1 ～ 26 か月) であり、これは、ほとんどが前治療を受けており、多くが転移性疾患を患っている患者にとって有望な結果です (Werner-Wasik et al 、口頭発表、肺癌に関する第 1 回 ESMO/IASLC ヨーロッパ会議、ジュネーブ、スイス、2008 年 4 月）。

ゲフィチニブは現在、幅広い用途で利用できないため、このような組み合わせの有効性を評価することを主な目的として、第 II 相設定で少分割 RT を伴うエルロチニブの研究を提案しています。 EGFR 阻害剤と RT を併用している患者は、EGFR の状態に関して事前に選択する必要があるという直接的な証拠はありません。 最近の研究 (Bentzen SM et al, 2005) では、EGFR 状態の陽性の免疫組織化学的染色は、CHART (連続超分割加速放射線療法) を受けている頭頸部癌患者の局所制御における利益と関連していましたが、EGFR 状態は効果がありませんでした。生存率または遠隔転移率について。 したがって、適格なすべての患者のEGFRステータスを調査することを提案しますが、EGFRステータスを選択せず​​に治療することを提案します。

Tarceva (以前は OSI-774 として知られていました) は、EGFR チロシンキナーゼの経口活性で強力な選択的阻害剤です。 タルセバの初期の臨床データは、非臨床実験に基づく目標有効濃度を提供する用量で、化合物が一般的に安全で十分に許容されることを示しています。 最近完了した無作為化二重盲検プラセボ対照試験 (BR.21) では、進行性または転移性疾患の標準治療に失敗した不治のステージ IIIb/IV NSCLC 患者の生存率をタルセバが単剤で大幅に改善することが示されました。 （シェパード F ら、2000 年および 2005 年）。 第II相臨床試験（Jackman D et al, 2007）では、第1選択療法としてエルロチニブを受けた70歳以上の化学療法未経験の進行性非小細胞肺癌患者80人を対象とした生存期間中央値（MST）が有望である。 EGFR 変異の存在は、疾病管理および生存と強く相関していた。

要約すると、エルロチニブと少数分割胸部放射線療法の併用は、非小細胞肺がん患者の局所腫瘍制御を大幅に改善する可能性があります。これは、EGFR 阻害、より大きな放射線分割による腫瘍細胞死滅の増加、および前臨床的証拠に関する理論的考察に基づいています。 RT とエルロチニブの相乗効果。

私たちの仮説は、RT にエルロチニブを追加すると放射線増感が生じるため、RT 単独よりも局所的な腫瘍制御の可能性が高まるというものです。 RT完了時にエルロチニブを維持すると、全身および局所の両方でさらに腫瘍増殖が抑制され、無病生存期間および全生存期間が延長されます。

EGFRステータスに関係なく、すべての適格な患者が登録されます。 EGFR変異または遺伝子コピー数について患者を前向きにスクリーニングすることの意味と、その後の治療のために患者を選択する方法は、まだ定義されていません（Janne P et al、2005; Shepherd f et al、2005）。 したがって、患者はEGFR検査に基づいて試験への参加から除外されません。 EGFRの状態は、生検または切除組織サンプルのFISHアッセイによって評価され、テストは商業研究所によって実施されます。