Eine Studie zur Strahlentherapie (RT) mit Erlotinib plus bei Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Hypothese/Begründung: Lungenkrebs ist die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern und Frauen in den Vereinigten Staaten, mit jährlich über 170.000 diagnostizierten Fällen. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate bleibt trotz jahrzehntelanger klinischer Forschung bei 14 %. Thorax-RT ist die Standardbehandlung für lokal fortgeschrittenes (Stadium III) NSCLC, in Kombination mit Chemotherapie bei günstigen Patienten. Metastasierter Lungenkrebs (Stadium IV) wird mit systemischer Chemotherapie behandelt, mit zusätzlicher RT zur Linderung der Tumorsymptome. Die meisten Lungenkrebserkrankungen treten als große Tumore auf, die in der größten Ausdehnung 2 bis 7 cm groß sind. Es ist daher nicht schwer zu verstehen, dass nur 16 % der Patienten eine vollständige Auflösung ihrer bestrahlten Tumore innerhalb von 3 Monaten nach einer standardmäßigen fraktionierten (2,0 Gy täglich) RT und Chemotherapie erfahren.

Aufgrund der von Fletcher befürworteten Grundprinzipien wird angenommen, dass fraktionierte Standard-RT-Dosen von bis zu 100,0 Gy erforderlich sein können, um Tumore der Größe zu sterilisieren, die in der klinischen Praxis häufig anzutreffen sind. Die Tumorkontrollwahrscheinlichkeit für bronchogenes Karzinom kann auf 10 % für Tumore von mehr als 4 cm bei einer Dosis von 80,0 Gy geschätzt werden, mit der Annahme, dass ein durchschnittlich großer Lungenkrebs Dosen über 100,0 Gy erfordern kann Gy-Standardfraktionierung mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % bis 80 %, den Tumor zu kontrollieren. Dies wurde im Ansatz der „stereotaktischen Radioablation“ bei Patienten mit medizinisch inoperablem NSCLC im Stadium I demonstriert, bei denen 20 Gy pro Fraktion auf insgesamt 60 Gy (ein BED-Äquivalent von > 100 Gy) zu einer hervorragenden lokalen Kontrolle von > führten 90 % (Timmerman R. et al., 2006; Onishi H. et al., 2007).

Hypofraktionierte RT: Es ist allgemein anerkannt, dass das Vorhandensein chronisch hypoxischer Zellen in Tumoren eine wichtige Ursache für Strahlenresistenz und daraus resultierendes lokales Versagen der Strahlentherapie sein kann, insbesondere bei großen soliden Tumoren wie lokoregional fortgeschrittenem NSCLC. In-vitro-Experimente zeigten, dass die zum Abtöten stark hypoxischer Zellen erforderliche Dosis in der Größenordnung des 2- oder 3-fachen der für oxische Zellen erforderlichen Dosis liegt. Daher kann die Verabreichung einer höheren RT-Dosis an den Tumor zu einer höheren Abtötung von Tumorzellen und einer verbesserten lokalen Kontrolle führen. Einer der Ansätze zur Erhöhung der RT-Dosis ist die Verwendung von hypofraktionierter RT, die nicht nur die Dosis erhöht, sondern auch die Gesamtbehandlungszeit verkürzt. Die radiobiologische Begründung für hypofraktionierte RT wurde von Mehta et al. beschrieben (Mehta et al., 2001). Basierend auf diesen theoretischen Annahmen hat die University of Wisconsin kürzlich eine Dosiseskalationsstudie mit progressiv zunehmenden Fraktionsgrößen bei thorakaler RT bei Lungenkrebs abgeschlossen. Solche größeren RT-Fraktionsgrößen erfordern möglicherweise "engere" Strahlungsfelder (um eine zuverlässige Schonung des normalen Gewebes zu erreichen) und eine verbesserte Präzision der RT-Abgabe, was durch die SBF-Immobilisierung (Stereotaktischer Körperrahmen) und die tägliche CT-Scan-basierte Bildüberprüfung des Tumors ermöglicht wird Position. Weitere Erfahrungen wurden in der Literatur zu hypofraktionierten Regimen bei Lungenkrebs berichtet. Japanische Forscher (Nagata Y et al., 2002) behandelten 40 Patienten mit T1-T3N0-Tumoren oder Lungenmetastasen mit 10-12 Gy pro Fraktion auf insgesamt 40-48 Gy. Es wurden keine pulmonalen (oder anderen) Komplikationen >Grad 2 beobachtet und die lokale Kontrolle betrug 100 % in der Untergruppe der primären Lungentumoren. Eine andere Gruppe aus Japan (Onimaru R et al, 2003) berichtete über 45 Patienten mit primären Lungentumoren bis zu 6 cm, die 7,5 Gy pro Fraktion bis 60 Gy (Läsionen < 3 cm) oder 6 Gy pro Fraktion bis 48 Gy (Läsionen 3-6 cm) erhielten. . Ein Patient mit einem zentralen Tumor starb an einem strahleninduzierten Geschwür in der Speiseröhre. Bei einem Patienten mit einer peripheren Läsion traten Brustwandschmerzen 2. Grades auf. Die 3-Jahres-Lokalkontrollrate betrug 80 %. Es wurden keine unerwünschten respiratorischen Ereignisse festgestellt.

Das „ultimative“ hypofraktionierte RT-Regime von 60 Gy, verabreicht in 3 Fraktionen von jeweils 20 Gy, hat sich als durchführbar und hochwirksam bei Patienten mit medizinisch inoperablen NSCLC-Tumoren im Stadium I erwiesen, die bis zu 7 cm groß sind und sich außerhalb der zentralen Atemwege befinden (Timmerman et Al, 2006). Das gleiche Regime war jedoch mit einer hohen Inzidenz schwerer Toxizität verbunden, wenn es auf die zentralen Atemwege angewendet wurde. Da die meisten Tumoren bei Patienten mit NSCLC im Stadium III und IV zentral lokalisiert sind, muss ein neuartiges hypofraktioniertes Regime speziell für sie entwickelt werden.

In unserer Einrichtung haben wir eine Phase-I/II-Prüfarzt-initiierte Studie mit dosiseskalierter hypofraktionierter RT abgeschlossen, die gleichzeitig mit Gefitinib (Iressa) verabreicht wurde, wobei Gefitinib nach Abschluss der RT bis zur Progression oder Toxizität fortgesetzt wurde. Es werden drei RT-Dosisstufen angewendet: 4,2 Gy in 10 Fraktionen bis 42 Gy; 4,2 Gy in 12 Fraktionen 50,4 Gy und 4,2 Gy in 15 Fraktionen bis 63 Gy. Geeignete Patienten sind diejenigen mit NSCLC im Stadium III oder IV, die eine thorakale RT benötigten und keine Chemotherapie erhalten konnten. Es wurde keine Selektion nach dem EGFR-Rezeptorstatus angewendet. Insgesamt wurden 12 Patienten aufgenommen. Die Haupttoxizitäten waren pulmonal (1 Grad 2 Pneumonitis; 1 Grad 3 infektiöse Pneumonie; 1 Grad 4 Pneumonitis). Es bestanden Bauchschmerzen 1. Grades 3. Ein Patient (mit kontrolliertem Thoraxtumor) verstarb 12 Monate nach RT an den Folgen der späten Strahlen-Ösophagus-Toxizität (Tracheo-Ösophagus-Fistel bei vorbestehender Ösophagus-Divertikel). Nur bei einem Patienten kam es zu einer lokalen Progression des bestrahlten Tumors, was sehr ermutigend ist und die Hypothese der radiosensibilisierenden Wirkung der EGFR-Inhibitoren stützen könnte. Ab sofort beträgt die mediane Überlebenszeit für alle 12 aufgenommenen Patienten 9 Monate (Bereich: 1–26 Monate) ab dem Zeitpunkt der Einleitung von Gefitinib, was ein ermutigendes Ergebnis bei den meisten vorbehandelten Patienten ist, viele davon mit Metastasen (Werner-Wasik et al , mündliche Präsentation, First ESMO/IASLC European Meeting on Lung Cancer, Genf, Schweiz, April 2008).

Da Gefitinib derzeit nicht für eine breitere Anwendung verfügbar ist, schlagen wir eine Studie mit Erlotinib mit hypofraktionierter RT in einem Phase-II-Setting vor, mit dem Hauptziel, die Wirksamkeit einer solchen Kombination zu bewerten. Es gibt keine direkten Hinweise darauf, dass Patienten, die gleichzeitig EGFR-Inhibitoren und RT erhalten, hinsichtlich des EGFR-Status vorselektiert werden müssen. In einer kürzlich durchgeführten Studie (Bentzen SM et al., 2005) wurde eine positive immunhistochemische Färbung für den EGFR-Status mit einem Vorteil bei der lokoregionären Kontrolle bei Patienten mit Kopf-Hals-Krebs assoziiert, die CHART (kontinuierliche hyperfraktionierte beschleunigte Strahlentherapie) erhielten, aber der EGFR-Status hatte keine Wirkung auf das Überleben oder die Rate von Fernmetastasen. Daher schlagen wir vor, den EGFR-Status bei allen geeigneten Patienten zu untersuchen, sie jedoch ohne Selektion auf den EGFR-Status zu behandeln.

Tarceva (früher bekannt als OSI-774) ist ein oral aktiver, potenter, selektiver Inhibitor der EGFR-Tyrosinkinase. Frühe klinische Daten mit Tarceva weisen darauf hin, dass der Wirkstoff im Allgemeinen sicher ist und in Dosen gut vertragen wird, die basierend auf nichtklinischen Experimenten die angestrebte wirksame Konzentration liefern. Eine kürzlich abgeschlossene, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (BR.21) hat gezeigt, dass Tarceva als Einzelwirkstoff das Überleben von Patienten mit unheilbarem NSCLC im Stadium IIIb/IV, bei denen die Standardtherapie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung versagt hat, signifikant verbessert (Shepherd F. et al., 2000 und 2005). In einer klinischen Phase-II-Studie (Jackman D et al., 2007) mit 80 Chemotherapie-naiven Patienten > 70 Jahre mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die Erlotinib als Erstlinientherapie erhielten, zeigte sich eine ermutigende mittlere Überlebenszeit (MST) von 10,9 Monaten wurde berichtet, wobei das Vorhandensein von EGFR-Mutationen stark mit der Krankheitskontrolle und dem Überleben korrelierte.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine Kombination von Erlotinib mit hypofraktionierter thorakaler RT das Potenzial hat, die lokale Tumorkontrolle bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs signifikant zu verbessern, basierend auf theoretischen Überlegungen zur EGFR-Hemmung, einer erhöhten Tumorzellabtötung bei größeren RT-Fraktionen und präklinischen Beweisen für Synergismus zwischen RT und Erlotinib.

Unsere Hypothese ist, dass die Zugabe von Erlotinib zu RT zu einer Strahlensensibilisierung führt und daher die Wahrscheinlichkeit einer lokalen Tumorkontrolle gegenüber RT allein erhöht. Die Erhaltungstherapie mit Erlotinib nach Abschluss der RT führt zu einer weiteren Hemmung des Tumorwachstums, sowohl systemisch als auch lokal, wodurch das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben verlängert werden.

Alle geeigneten Patienten werden ohne Rücksicht auf den EGFR-Status aufgenommen. Die Implikationen eines prospektiven Screenings von Patienten auf EGFR-Mutationen oder Genkopienzahl und wie die Patienten für die nachfolgende Behandlung ausgewählt werden sollten, müssen noch definiert werden (Janne P et al., 2005; Shepherd f et al., 2005). Daher werden Patienten aufgrund des EGFR-Tests nicht von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Der EGFR-Status wird durch den FISH-Assay in Biopsie- oder Resektionsgewebeproben bestimmt und der Test wird von einem kommerziellen Labor durchgeführt.