Uno studio sulla radioterapia (RT) con Erlotinib Plus per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato o inoperabile

Ipotesi/motivazione: il cancro del polmone è la prima causa di mortalità correlata al cancro negli uomini e nelle donne negli Stati Uniti, con oltre 170.000 casi diagnosticati ogni anno. Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni rimane del 14% nonostante decenni di ricerca clinica. La RT toracica è il trattamento standard per il NSCLC localmente avanzato (stadio III), in combinazione con la chemioterapia nei pazienti favorevoli. Il carcinoma polmonare metastatico (stadio IV) viene trattato con chemioterapia sistemica, con l'aggiunta di RT per palliare i sintomi del tumore. La maggior parte dei tumori polmonari si presenta come tumori di grandi dimensioni, che misurano da 2 a 7 cm nella dimensione massima. Non è quindi difficile capire che solo il 16% dei pazienti sperimenta una risoluzione completa dei tumori irradiati entro 3 mesi dopo un ciclo di RT frazionata standard (2,0 Gy al giorno) e chemioterapia.

Dai principi di base sostenuti da Fletcher, si ritiene che dosi standard di RT frazionate fino a 100,0 Gy possano essere necessarie per sterilizzare tumori delle dimensioni frequentemente riscontrate nella pratica clinica. La probabilità di controllo del tumore per carcinoma broncogeno può essere stimata al 10% per tumori superiori a 4 cm a una dose di 80,0 Gy, con l'ipotesi che un tumore polmonare di dimensioni medie possa richiedere dosi superiori a 100,0 Gy standard frazionato per avere una probabilità dal 50% all'80% di controllare il tumore. Ciò è stato dimostrato nell'approccio della "radioablazione stereotassica" a pazienti con NSCLC di stadio I clinicamente inoperabile, nei quali 20 Gy per frazione per un totale di 60 Gy (un equivalente BED di >100 Gy) hanno determinato un eccellente controllo locale di > 90% (Timmerman R et al, 2006; Onishi H et al, 2007).

RT ipofrazionata: è generalmente accettato che la presenza di cellule cronicamente ipossiche all'interno dei tumori possa essere una causa importante di radioresistenza e del conseguente fallimento locale della radioterapia, in particolare nei tumori solidi di grandi dimensioni come il NSCLC locoregionale avanzato. Gli esperimenti in vitro hanno indicato che la dose necessaria per uccidere le cellule gravemente ipossiche è dell'ordine di 2 o 3 volte la dose necessaria per le cellule ossiche. Pertanto, la somministrazione di una dose di RT più elevata al tumore può comportare una maggiore uccisione delle cellule tumorali e un migliore controllo locale. Uno degli approcci per aumentare la dose di RT consiste nell'utilizzare la RT ipofrazionata, che non solo aumenta la dose, ma riduce anche il tempo complessivo di trattamento. Il razionale radiobiologico per la RT ipofrazionata è stato descritto da Mehta et al (Mehta et al, 2001). Sulla base di questi presupposti teorici, l'Università del Wisconsin ha recentemente completato uno studio sull'aumento della dose per aumentare progressivamente le dimensioni delle frazioni nella RT toracica per il cancro del polmone. Tali dimensioni di frazioni RT più grandi possono richiedere campi di radiazione "più stretti" (per ottenere un risparmio di tessuto normale affidabile) e una migliore precisione dell'erogazione RT, qualcosa che è offerto dall'immobilizzazione SBF (Stereotactic Body Frame) e dalla verifica dell'immagine del tumore basata sulla scansione TC giornaliera posizione. Altre esperienze sono state riportate in letteratura sui regimi ipofrazionati per il cancro del polmone. Ricercatori giapponesi (Nagata Y et al, 2002) hanno trattato 40 pazienti con tumori T1-T3N0 o metastasi polmonari con 10-12 Gy per frazione per un totale di 40-48 Gy. Non sono state osservate complicanze polmonari (o di altro tipo) > Grado 2 e il controllo locale è stato del 100% nel sottogruppo di tumori polmonari primari. Un altro gruppo dal Giappone (Onimaru R et al, 2003) ha riferito di 45 pazienti con tumori polmonari primitivi fino a 6 cm che hanno ricevuto 7,5 Gy per frazione fino a 60 Gy (lesioni <3 cm) o 6 Gy per frazione fino a 48 Gy (lesioni 3-6 cm) . Un paziente con un tumore centrale è morto per un'ulcera indotta da radiazioni nell'esofago. Un paziente con una lesione periferica ha manifestato dolore alla parete toracica di grado 2. Il tasso di controllo locale a 3 anni era dell'80%. Non sono stati osservati eventi respiratori avversi.

Il regime "definitivo" di RT ipofrazionata di 60 Gy somministrato in 3 frazioni di 20 Gy ciascuna si è dimostrato fattibile e altamente efficace in pazienti con tumori NSCLC in stadio I clinicamente inoperabili che misurano fino a 7 cm e si trovano al di fuori delle vie aeree centrali (Timmerman et al. al, 2006). Tuttavia, lo stesso regime è stato associato a un'elevata incidenza di grave tossicità se applicato alle vie aeree centrali. Poiché la maggior parte dei tumori nei pazienti con NSCLC in stadio III e IV è localizzata centralmente, è necessario sviluppare un nuovo regime ipofrazionato specifico per loro.

Nel nostro istituto abbiamo completato uno studio di fase I/II avviato dallo sperimentatore di RT ipofrazionata con aumento della dose somministrato in concomitanza con Gefitinib (Iressa) con Gefitinib continuato dopo il completamento della RT fino alla progressione o alla tossicità. Vengono applicati tre livelli di dose RT: da 4,2 Gy in 10 frazioni a 42 Gy; 4,2 Gy in 12 frazioni 50,4 Gy e 4,2 Gy in 15 frazioni a 63 Gy. I pazienti idonei sono quelli con NSCLC in stadio III o IV che necessitavano di RT toracica e non potevano ricevere la chemioterapia. Non è stata applicata alcuna selezione in base allo stato del recettore EGFR. Sono stati arruolati un totale di 12 pazienti. Le principali tossicità erano polmonari (1 polmonite di grado 2; 1 polmonite infettiva di grado 3; 1 polmonite di grado 4). C'era 1 dolore addominale di grado 3. Un paziente (con tumore toracico controllato) è deceduto a causa della tossicità esofagea tardiva da radiazioni (fistola tracheo-esofagea in un contesto di diverticoli esofagei preesistenti) a 12 mesi dalla RT. Solo un paziente ha manifestato una progressione locale del tumore irradiato, il che è molto incoraggiante e può supportare l'ipotesi dell'effetto radiosensibilizzante degli inibitori dell'EGFR. A partire da ora, il tempo di sopravvivenza mediano per tutti i 12 pazienti arruolati è di 9 mesi (intervallo: 1-26 mesi) dal momento dell'inizio di Gefitinib, che è un risultato incoraggiante nella maggior parte dei pazienti pretrattati, molti con malattia metastatica (Werner-Wasik et al. , presentazione orale, First ESMO/IASLC European Meeting on Lung Cancer, Ginevra, Svizzera, aprile 2008).

Poiché Gefitinib non è ora disponibile per un uso più ampio, proponiamo uno studio di erlotinib con RT ipofrazionata in un contesto di Fase II con l'obiettivo principale di valutare l'efficacia di tale combinazione. Non ci sono prove dirette che i pazienti che ricevono in concomitanza inibitori dell'EGFR e RT debbano essere preselezionati per quanto riguarda lo stato dell'EGFR. In uno studio recente (Bentzen SM et al, 2005), la colorazione immunoistochimica positiva per lo stato EGFR è stata associata a un beneficio nel controllo locoregionale nei pazienti con carcinoma della testa e del collo che ricevevano CHART (radioterapia accelerata iperfrazionata continua), ma lo stato EGFR non ha avuto alcun effetto sulla sopravvivenza o sul tasso di metastasi a distanza. Pertanto, proponiamo di indagare lo stato dell'EGFR in tutti i pazienti eleggibili, ma di trattarli senza selezione per lo stato dell'EGFR.

Tarceva (precedentemente noto come OSI-774) è un inibitore selettivo, potente e attivo per via orale della tirosina chinasi dell'EGFR. I primi dati clinici con Tarceva indicano che il composto è generalmente sicuro e ben tollerato a dosi che forniscono la concentrazione efficace mirata sulla base di esperimenti non clinici. Uno studio recentemente completato, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (BR.21) ha dimostrato che Tarceva come agente singolo migliora significativamente la sopravvivenza dei pazienti con NSCLC in stadio IIIb/IV incurabile che hanno fallito la terapia standard per malattia avanzata o metastatica (Pastore F et al, 2000 e 2005). In uno studio clinico di fase II (Jackman D et al, 2007) su 80 pazienti naïve alla chemioterapia >70 anni di età con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato che hanno ricevuto erlotinib come terapia di prima linea, un incoraggiante tempo di sopravvivenza mediano (MST) di 10,9 mesi, con la presenza di mutazioni EGFR fortemente correlate con il controllo della malattia e la sopravvivenza.

In sintesi, una combinazione di erlotinib con RT toracica ipofrazionata ha il potenziale per migliorare significativamente il controllo locale del tumore nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, sulla base di considerazioni teoriche sull'inibizione dell'EGFR, aumento dell'uccisione delle cellule tumorali con frazioni di RT maggiori e prove precliniche per il sinergismo tra RT ed erlotinib.

La nostra ipotesi è che l'aggiunta di erlotinib alla RT comporterà radiosensibilizzazione, aumentando quindi la probabilità di controllo locale del tumore rispetto alla sola RT. Il mantenimento di erlotinib al completamento della RT comporterà un'ulteriore inibizione della crescita tumorale, sia a livello sistemico che locale, allungando la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale.

Verranno arruolati tutti i pazienti idonei, indipendentemente dallo stato EGFR. Restano da definire le implicazioni dello screening prospettico dei pazienti per le mutazioni dell'EGFR o il numero di copie del gene e il modo in cui i pazienti dovrebbero essere selezionati per il successivo trattamento (Janne P et al, 2005; Shepherd f et al, 2005). Pertanto, i pazienti non saranno esclusi dalla partecipazione allo studio sulla base del test EGFR. Lo stato dell'EGFR sarà valutato mediante il test FISH in campioni di tessuto bioptico o di resezione e il test sarà eseguito da un laboratorio commerciale.