Studie radioterapie Erlotinibem plus (RT) pro pacienty s pokročilým nebo neoperovatelným nemalobuněčným karcinomem plic

Hypotéza/Odůvodnění: Rakovina plic je nejčastější příčinou úmrtnosti na rakovinu u mužů i žen ve Spojených státech, přičemž ročně je diagnostikováno více než 170 000 případů. Celková pětiletá míra přežití zůstává 14% navzdory desetiletím klinického výzkumu. Hrudní RT je standardní léčbou lokálně pokročilého (III. stádia) NSCLC v kombinaci s chemoterapií u příznivých pacientů. Metastatický karcinom plic (stadium IV) se léčí systémovou chemoterapií s přidáním RT pro zmírnění příznaků nádoru. Většina karcinomů plic se projevuje jako velké nádory o rozměrech 2 až 7 cm v největším rozměru. Není proto těžké pochopit, že pouze u 16 % pacientů dojde k úplnému vymizení ozářených nádorů během 3 měsíců po standardní frakcionované (2,0 Gy denně) RT a chemoterapii.

Ze základních principů obhajovaných Fletcherem se předpokládá, že standardní frakcionované dávky RT až do 100,0 Gy mohou být nezbytné pro sterilizaci nádorů velikosti často používané v klinické praxi. Pravděpodobnost kontroly nádoru u bronchogenního karcinomu lze odhadnout na 10 % pro nádory větší než 4 cm při dávce 80,0 Gy, za předpokladu, že průměrně velký karcinom plic může vyžadovat dávky vyšší než 100,0 Gy standard frakcionovaný tak, aby měl 50% až 80% pravděpodobnost kontroly nádoru. To bylo prokázáno v přístupu „stereotaktické radioablace“ u pacientů s lékařsky inoperabilním stadiem I NSCLC, u kterých 20 Gy na frakci do celkových 60 Gy (ekvivalent BED > 100 Gy) vedlo k vynikající lokální kontrole > 90 % (Timmerman R a kol., 2006; Onishi H a kol., 2007).

Hypofrakcionovaná RT: Obecně se uznává, že přítomnost chronicky hypoxických buněk v nádorech může být důležitou příčinou radiorezistence a následného lokálního selhání při radioterapii, zejména u velkých solidních nádorů, jako je lokoregionálně pokročilé NSCLC. Experimenty in vitro ukázaly, že dávka potřebná k usmrcení silně hypoxických buněk je řádově 2 až 3krát vyšší než dávka potřebná pro oxické buňky. Proto dodání vyšší dávky RT do nádoru může vést k vyššímu usmrcení nádorových buněk a zlepšené lokální kontrole. Jedním z přístupů ke zvýšení dávky RT je použití hypofrakcionované RT, která nejen zvyšuje dávku, ale také zkracuje celkovou dobu léčby. Radiobiologické zdůvodnění hypofrakcionované RT popsali Mehta et al (Mehta et al, 2001). Na základě těchto teoretických předpokladů University of Wisconsin nedávno dokončila studii zvyšování dávek progresivně rostoucích velikostí frakcí v hrudní RT pro rakovinu plic. Takové větší velikosti frakcí RT mohou vyžadovat „užší“ radiační pole (k dosažení spolehlivého zachování normální tkáně) a zlepšenou přesnost podání RT, což je něco, co umožňuje imobilizace SBF (Stereotactic Body Frame) a denní ověřování obrazu nádoru na základě CT skenu. pozice. V literatuře bylo popsáno více zkušeností s hypofrakcionovanými režimy u rakoviny plic. Japonští výzkumníci (Nagata Y et al, 2002) léčili 40 pacientů s nádory T1-T3N0 nebo plicními metastázami 10-12 Gy na frakci do celkových 40-48 Gy. Nebyly pozorovány žádné plicní (nebo jiné) komplikace > 2. stupně a lokální kontrola byla 100% v podskupině primárních plicních nádorů. Další skupina z Japonska (Onimaru R et al, 2003) referovala o 45 pacientech s primárními nádory plic do 6 cm, kteří dostávali 7,5 Gy na frakci až 60 Gy (léze < 3 cm) nebo 6 Gy na frakce do 48 Gy (léze 3-6 cm). . Jeden pacient s centrálním nádorem zemřel na radiačně indukovaný vřed v jícnu. Jeden pacient s periferní lézí pociťoval bolest hrudní stěny 2. stupně. Míra lokální kontroly po 3 letech byla 80 %. Nebyly zaznamenány žádné nepříznivé respirační příhody.

„Konečný“ režim hypofrakcionované RT 60 Gy podávaný ve 3 frakcích po 20 Gy se ukázal jako proveditelný a vysoce účinný u pacientů s lékařsky inoperabilními tumory stadia I NSCLC o rozměrech do 7 cm a lokalizovaných mimo centrální dýchací cesty (Timmerman et al, 2006). Stejný režim byl však spojen s vysokým výskytem závažné toxicity při aplikaci do centrálních dýchacích cest. Protože většina nádorů u pacientů se stadiem III a IV NSCLC je lokalizována centrálně, je třeba vyvinout nový hypofrakcionovaný režim speciálně pro ně.

V naší instituci jsme dokončili studii fáze I/II iniciovanou zkoušejícím s hypofrakcionovanou RT s eskalací dávky podávanou souběžně s Gefitinibem (Iressa) s Gefitinibem, která pokračovala po dokončení RT až do progrese nebo toxicity. Aplikují se tři úrovně dávek RT: 4,2 Gy v 10 frakcích až 42 Gy; 4,2 Gy ve 12 frakcích 50,4 Gy a 4,2 Gy v 15 frakcích do 63 Gy. Vhodní pacienti jsou ti s NSCLC stadia III nebo IV, kteří potřebovali hrudní RT a nemohli podstoupit chemoterapii. Nebyla použita žádná selekce podle stavu receptoru EGFR. Celkem bylo zařazeno 12 pacientů. Hlavní toxicity byly plicní (1. stupeň 2 pneumonitida; 1. stupeň infekční pneumonie; 1. stupeň pneumonitida 4.). Objevily se bolesti břicha 1. stupně. Jeden pacient (s nádorem hrudníku pod kontrolou) zemřel kvůli pozdní radiační toxicitě jícnu (tracheoezofageální píštěl v prostředí již existujícího divertiklu jícnu) ve 12 měsících od RT. Pouze u jednoho pacienta došlo k lokální progresi ozařovaného tumoru, což je velmi povzbudivé a může podpořit hypotézu radiosenzibilizačního účinku inhibitorů EGFR. V současné době je medián doby přežití pro všech 12 zařazených pacientů 9 měsíců (rozmezí: 1–26 měsíců) od doby zahájení léčby gefitinibem, což je povzbudivý výsledek u většinou předléčených pacientů, z nichž mnozí mají metastatické onemocnění (Werner-Wasik et al. , ústní prezentace, První evropské setkání ESMO/IASLC o rakovině plic, Ženeva, Švýcarsko, duben 2008).

Vzhledem k tomu, že gefitinib nyní není k dispozici pro širší použití, navrhujeme studii erlotinibu s hypofrakcionovanou RT ve fázi II s hlavním cílem zhodnotit účinnost takové kombinace. Neexistují žádné přímé důkazy o tom, že pacienti užívající současně inhibitory EGFR a RT musí být předem vybráni s ohledem na stav EGFR. V nedávné studii (Bentzen SM et al, 2005) bylo pozitivní imunohistochemické barvení na stav EGFR spojeno s přínosem v lokoregionální kontrole u pacientů s rakovinou hlavy a krku, kteří dostávali CHART (kontinuální hyperfrakcionovanou akcelerovanou radioterapii), ale stav EGFR neměl žádný účinek na přežití nebo četnosti vzdálených metastáz. Proto navrhujeme vyšetřit stav EGFR u všech vhodných pacientů, ale léčit je bez selekce na stav EGFR.

Tarceva (dříve známá jako OSI-774) je perorálně aktivní, silný, selektivní inhibitor EGFR tyrosinkinázy. Časné klinické údaje o přípravku Tarceva naznačují, že sloučenina je obecně bezpečná a dobře tolerovaná v dávkách, které poskytují cílenou účinnou koncentraci na základě neklinických experimentů. Nedávno dokončená, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (BR.21) ukázala, že Tarceva jako jediná látka významně zlepšuje přežití pacientů s nevyléčitelným stadiem IIIb/IV NSCLC, u kterých selhala standardní léčba pokročilého nebo metastatického onemocnění (Shepherd F a kol., 2000 a 2005). Ve fázi II klinické studie (Jackman D et al, 2007) s 80 pacienty bez předchozí chemoterapie ve věku > 70 let s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic, kteří dostávali erlotinib jako terapii první volby, což je povzbudivá střední doba přežití (MST) 10,9 měsíce, přičemž přítomnost mutací EGFR silně korelovala s kontrolou onemocnění a přežitím.

Souhrnně lze říci, že kombinace erlotinibu s hypofrakcionovanou hrudní RT má potenciál významně zlepšit lokální kontrolu nádoru u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic na základě teoretických úvah o inhibici EGFR, zvýšeném zabíjení nádorových buněk s většími frakcemi RT a preklinických důkazech pro synergismus mezi RT a erlotinibem.

Naší hypotézou je, že přidání erlotinibu k RT povede k radiosenzibilizaci, čímž se zvýší pravděpodobnost lokální kontroly nádoru oproti samotné RT. Udržování erlotinibu po dokončení RT povede k další inhibici růstu nádoru, jak systémově, tak lokálně, prodlouží přežití bez onemocnění a celkové přežití.

Všichni způsobilí pacienti budou zařazeni bez ohledu na stav EGFR. Důsledky prospektivního screeningu pacientů na mutace EGFR nebo počet kopií genu a způsob, jakým by měli být pacienti vybráni pro následnou léčbu, zbývá definovat (Janne P et al, 2005; Shepherd f et al, 2005). Pacienti proto nebudou vyloučeni z účasti ve studii na základě testování EGFR. Stav EGFR bude hodnocen testem FISH ve vzorcích biopsie nebo resekční tkáně a test bude proveden komerční laboratoří.