진행성 또는 수술 불가능한 비소세포폐암 환자를 위한 엘로티닙 + 방사선 요법(RT)에 대한 연구

가설/근거: 폐암은 미국 남녀 모두에서 암 관련 사망의 가장 큰 원인이며 매년 170,000건 이상이 진단됩니다. 수십 년간의 임상 연구에도 불구하고 전반적인 5년 생존율은 14%를 유지하고 있습니다. 흉부 RT는 국소 진행성(3기) NSCLC에 대한 표준 치료법이며 호의적인 환자의 화학 요법과 함께 사용됩니다. 전이성 폐암(4기)은 종양 증상 완화를 위해 RT를 추가하여 전신 화학요법으로 치료합니다. 대부분의 폐암은 가장 큰 크기가 2~7cm인 큰 종양으로 나타납니다. 따라서 환자의 16%만이 표준 분할(매일 2.0Gy) RT 및 화학 요법 과정 후 3개월 이내에 조사된 종양의 완전한 해결을 경험한다는 것을 이해하는 것은 어렵지 않습니다.

Fletcher가 주창한 기본 원칙에서 임상 실습에서 자주 접하는 크기의 종양을 멸균하려면 최대 100.0Gy의 표준 분할 RT 선량이 필요할 수 있다고 생각됩니다. 평균 크기의 폐암이 100.0 이상의 선량을 필요로 할 수 있다는 가정 하에 80.0 Gy의 선량에서 4cm 이상의 종양에 대해 기관지 암종에 대한 종양 통제 확률은 10%로 추정될 수 있습니다. Gy 표준은 종양을 제어할 확률이 50%~80%가 되도록 분류되었습니다. 이것은 의학적으로 수술이 불가능한 1기 NSCLC 환자에 대한 "정위 방사선 절제" 접근 방식에서 입증되었으며, 분할당 20Gy에서 총 60Gy(>100Gy에 해당하는 BED)는 > 90%(Timmerman R 외, 2006; Onishi H 외, 2007).

저분할 RT: 일반적으로 종양 내 만성 저산소 세포의 존재는 특히 국소적으로 진행된 NSCLC와 같은 큰 고형 종양에서 방사선 저항 및 방사선 요법의 결과적인 국소 실패의 중요한 원인일 수 있다는 것이 인정됩니다. 체외 실험에서 심각한 저산소 세포를 죽이는 데 필요한 용량은 산소 세포에 필요한 용량의 2~3배 수준인 것으로 나타났습니다. 따라서 종양에 더 높은 RT 용량을 전달하면 더 높은 종양 세포 사멸과 개선된 국소 제어가 발생할 수 있습니다. RT 선량을 늘리는 방법 중 하나는 저분할 RT를 사용하는 것인데, 이는 선량을 증가시킬 뿐만 아니라 전체 치료 시간도 단축합니다. 저분할 RT에 대한 방사선생물학적 근거는 Mehta 등이 설명했습니다(Mehta 등, 2001). 이러한 이론적 가정을 기반으로 위스콘신 대학교는 최근 폐암에 대한 흉부 RT에서 분획 크기를 점진적으로 증가시키는 선량 증량 연구를 완료했습니다. 이러한 더 큰 RT 부분 크기는 "더 엄격한" 방사선 필드(신뢰할 수 있는 정상 조직 보존을 달성하기 위해)와 RT 전달의 향상된 정밀도를 필요로 할 수 있습니다. 이는 SBF(Stereotactic Body Frame) 고정화 및 종양의 일일 CT 스캔 기반 이미지 검증에 의해 제공됩니다. 위치. 폐암에 대한 저분할 요법에 대한 문헌에서 더 많은 경험이 보고되었습니다. 일본 연구자(Nagata Y et al, 2002)는 T1-T3N0 종양 또는 폐 전이가 있는 40명의 환자를 분할당 10-12 Gy로 총 40-48 Gy로 치료했습니다. 폐(또는 기타) 합병증 >2등급은 관찰되지 않았으며 국소 통제는 원발성 폐 종양의 하위 그룹에서 100%였습니다. 일본의 또 다른 그룹(Onimaru R et al, 2003)은 최대 6cm까지 원발성 폐 종양이 있는 45명의 환자에 대해 60Gy까지 분할당 7.5Gy(병변 <3cm) 또는 48Gy까지 분할당 6Gy(병변 3-6cm)를 받는 것으로 보고했습니다. . 중앙 종양을 가진 한 환자는 식도의 방사선 유발 궤양으로 사망했습니다. 말초 병변이 있는 한 환자는 2등급 흉벽 통증을 경험했습니다. 3년 국부 제어율은 80%였다. 호흡기 이상 반응은 관찰되지 않았습니다.

각각 20Gy의 3분할로 제공되는 60Gy의 "궁극적인" 저분할 RT 요법은 최대 7cm로 측정되고 중앙 기도 외부에 위치한 의학적으로 수술이 불가능한 I기 NSCLC 종양 환자에게 실행 가능하고 매우 효과적인 것으로 입증되었습니다(Timmerman et al. 알, 2006). 그러나 동일한 요법을 중심기도에 적용할 경우 심각한 독성 발생률이 높았습니다. 3기 및 4기 비소세포폐암 환자의 대부분의 종양은 중앙에 위치하기 때문에 새로운 저분할 요법을 특별히 개발해야 합니다.

우리 기관에서 우리는 Gefitinib(Iressa)과 동시에 제공된 용량 증량 저분할 RT의 I/II 조사자 개시 시험을 완료했으며 Gefitinib은 RT 완료 후 진행 또는 독성까지 계속되었습니다. 세 가지 RT 선량 수준이 적용됩니다: 4.2Gy(10분할에서 42Gy); 12분할에서 4.2Gy 50.4Gy 및 15분할에서 4.2Gy 63Gy. 적격 환자는 흉부 RT가 필요하고 화학 요법을 받을 수 없는 3기 또는 4기 NSCLC 환자입니다. EGFR 수용체 상태에 의한 선택은 적용되지 않았습니다. 총 12명의 환자가 등록되었습니다. 주요 독성은 폐(2등급 폐렴 1건, 3등급 감염성 폐렴 1건, 4등급 폐렴 1건)였습니다. 1등급 3도 복통이 있었다. 1명의 환자(흉부 종양이 조절됨)는 RT로부터 12개월에 후기 방사선-식도 독성(기존 식도 게실 환경에서 기관-식도 누공)으로 인해 사망했습니다. 단 한 명의 환자만이 조사된 종양의 국소 진행을 경험했는데, 이는 매우 고무적이며 EGFR 억제제의 방사선감작 효과에 대한 가설을 뒷받침할 수 있습니다. 현재 등록된 12명의 모든 환자의 평균 생존 시간은 제피티닙을 시작한 시점으로부터 9개월(범위: 1-26개월)이며, 이는 전이성 질환이 있는 대부분의 환자에서 고무적인 결과입니다(Werner-Wasik et al. , 구두 발표, 제1차 ESMO/IASLC 유럽 폐암 회의, 스위스 제네바, 2008년 4월).

Gefitinib은 현재 더 광범위하게 사용할 수 없기 때문에 이러한 조합의 효능을 평가하는 것이 주요 목적인 2상 설정에서 저분할 RT를 사용한 엘로티닙 연구를 제안하고 있습니다. 동시 EGFR 억제제와 RT를 받는 환자가 EGFR 상태와 관련하여 미리 선택되어야 한다는 직접적인 증거는 없습니다. 최근 연구(Bentzen SM et al, 2005)에서 EGFR 상태에 대한 양성 면역조직화학적 염색은 CHART(지속적인 과분할 가속 방사선 요법)를 받는 두경부암 환자의 국소 제어에서 이점과 관련이 있었지만 EGFR 상태는 효과가 없었습니다. 생존 또는 원격 전이율. 따라서 모든 적격 환자에서 EGFR 상태를 조사하되 EGFR 상태에 대한 선택 없이 치료할 것을 제안합니다.

Tarceva(이전에 OSI-774로 알려짐)는 EGFR 티로신 키나아제의 경구용 활성, 강력한 선택적 억제제입니다. Tarceva의 초기 임상 데이터는 화합물이 일반적으로 안전하고 비임상 실험을 기반으로 목표 유효 농도를 제공하는 용량에서 내약성이 우수함을 나타냅니다. 최근에 완료된 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험(BR.21)에서 Tarceva가 단일 제제로서 진행성 또는 전이성 질환에 대한 표준 요법에 실패한 난치성 IIIb/IV기 NSCLC 환자의 생존율을 크게 향상시키는 것으로 나타났습니다. (Shepherd F 외, 2000 및 2005). 엘로티닙을 1차 요법으로 받은 진행성 비소세포폐암을 앓고 있는 70세 이상의 화학요법 무경험 환자 80명을 대상으로 한 제2상 임상 시험(Jackman D et al, 2007)에서 고무적인 중앙 생존 시간(MST) EGFR 돌연변이의 존재는 질병 통제 및 생존과 강한 상관관계가 있는 것으로 보고되었습니다.

요약하면, 에를로티닙과 저분할 흉부 RT의 병용은 EGFR 억제의 이론적 고려 사항, 더 큰 RT 분획으로 증가된 종양 세포 사멸 및 전임상 증거에 기반하여 비소세포 폐암 환자의 국소 종양 제어를 크게 개선할 가능성이 있습니다. RT와 erlotinib 사이의 시너지 효과를 위해.

우리의 가설은 RT에 erlotinib을 추가하면 방사선 감작이 발생하여 RT 단독에 비해 국소 종양 제어 가능성이 증가한다는 것입니다. RT 완료 시 에를로티닙을 유지하면 전신적으로나 국소적으로 종양 성장이 더 억제되어 무병 생존 기간과 전체 생존 기간이 길어집니다.

EGFR 상태에 관계없이 모든 적격 환자가 등록됩니다. EGFR 돌연변이 또는 유전자 카피 수에 대한 전향적 스크리닝 환자의 의미와 후속 치료를 위해 환자를 선택하는 방법은 정의되어야 합니다(Janne P et al, 2005; Shepherd f et al, 2005). 따라서 환자는 EGFR 테스트에 따라 임상시험 참여에서 제외되지 않습니다. EGFR 상태는 생검 또는 절제 조직 샘플에서 FISH 분석에 의해 평가될 것이며 테스트는 상업적 실험실에서 수행될 것입니다.