En studie av Erlotinib Plus strålbehandling (RT) för patienter med avancerad eller inoperabel icke-småcellig lungcancer

Hypotes/motiv: Lungcancer är den främsta orsaken till cancerrelaterad dödlighet hos både män och kvinnor i USA, med över 170 000 fall som diagnostiseras årligen. Den totala 5-årsöverlevnaden är fortfarande 14% trots årtionden av klinisk forskning. Thoracic RT är standardbehandlingen för lokalt avancerad (stadium III) NSCLC, i kombination med kemoterapi hos gynnsamma patienter. Metastaserad lungcancer (stadium IV) behandlas med systemisk kemoterapi, med tillägg av RT för att lindra tumörsymtom. De flesta lungcancer uppträder som stora tumörer, som mäter 2 till 7 cm i största dimension. Det är därför inte svårt att förstå att endast 16 % av patienterna upplever en fullständig upplösning av sina bestrålade tumörer inom 3 månader efter en standardkur med fraktionerad (2,0 Gy dagligen) RT och kemoterapi.

Från grundläggande principer som förespråkas av Fletcher, antas det att standardfraktionerade RT-doser upp till 100,0 Gy kan vara nödvändiga för att sterilisera tumörer av den storlek som ofta förekommer i klinisk praxis. Sannolikheten för tumörkontroll för bronkogent karcinom kan uppskattas till 10 % för tumörer större än 4 cm vid en dos av 80,0 Gy, med ett antagande om att en medelstor lungcancer kan kräva doser över 100,0 Gy standard fraktionerad för att ha 50 % till 80 % sannolikhet att kontrollera tumören. Detta har visats i "stereotaktisk radioablation"-metoden för patienter med den medicinskt inoperabla steg I NSCLC, i vilka 20 Gy per fraktion till totalt 60 Gy (en BED-ekvivalent på >100 Gy) resulterade i en utmärkt lokal kontroll av > 90 % (Timmerman R et al, 2006; Onishi H et al, 2007).

Hypofraktionerad RT: Det är allmänt accepterat att närvaron av kroniskt hypoxiska celler i tumörer kan vara en viktig orsak till radioresistens och resulterande lokalt misslyckande vid strålbehandling, särskilt i stora solida tumörer såsom lokoregionalt avancerad NSCLC. In vitro-experiment visade att den dos som behövs för att döda allvarligt hypoxiska celler är i storleksordningen 2 eller 3 gånger den dos som behövs för oxiska celler. Därför kan leverans av en högre RT-dos till tumören resultera i högre tumörcelldöd och förbättrad lokal kontroll. Ett av tillvägagångssätten för att öka RT-dosen är att använda hypofraktionerad RT, vilket inte bara ökar dosen, utan också minskar den totala behandlingstiden. Det radiobiologiska skälet för hypofraktionerad RT beskrevs av Mehta et al (Mehta et al, 2001). Baserat på dessa teoretiska antaganden har University of Wisconsin nyligen avslutat en dosökningsstudie av progressivt ökande fraktionsstorlekar i bröstkorgs RT för lungcancer. Sådana större RT-fraktionsstorlekar kan kräva "stramare" strålningsfält (för att uppnå tillförlitlig normal vävnadssparande) och förbättrad precision för RT-leverans, något som tillhandahålls av SBF (Stereotactic Body Frame) immobilisering och daglig CT-skanning baserad bildverifiering av tumör placera. Fler erfarenheter har rapporterats i litteraturen om hypofraktionerade kurer för lungcancer. Japanska utredare (Nagata Y et al, 2002) behandlade 40 patienter med T1-T3N0-tumörer eller lungmetastaser med 10-12 Gy per fraktion till totalt 40-48 Gy. Inga pulmonella (eller andra) komplikationer >Grad 2 observerades och den lokala kontrollen var 100 % i subgruppen av primära lungtumörer. En annan grupp från Japan (Onimaru R et al, 2003) rapporterade om 45 patienter med primära lungtumörer upp till 6 cm som fick 7,5 Gy per fraktion till 60 Gy (lesioner <3 cm) eller 6 Gy per fraktioner till 48 Gy (lesioner 3-6 cm) . En patient med en central tumör dog av ett strålningsinducerat sår i matstrupen. En patient med en perifer lesion upplevde grad 2 smärta i bröstväggen. Den 3-åriga lokala kontrollfrekvensen var 80 %. Inga negativa andningshändelser noterades.

Den "ultimativa" hypofraktionerade RT-kuren på 60 Gy som ges i 3 fraktioner om 20 Gy vardera har visats vara genomförbar och mycket effektiv hos patienter med medicinskt inoperabla stadium I NSCLC-tumörer som mäter upp till 7 cm och ligger utanför de centrala luftvägarna (Timmerman et al. al, 2006). Samma regim var dock associerad med en hög incidens av allvarlig toxicitet om den applicerades på centrala luftvägar. Eftersom de flesta tumörer hos patienter med stadium III och IV NSCLC är lokaliserade centralt, måste en ny hypofraktionerad regim utvecklas specifikt för dem.

På vår institution har vi slutfört en fas I/II-utredarinitierad studie av dos-eskalerad hypofraktionerad RT som ges samtidigt med Gefitinib (Iressa) med Gefitinib som fortsatte efter RT-avslutande till progression eller toxicitet. Tre RT-dosnivåer appliceras: 4,2 Gy i 10 fraktioner till 42 Gy; 4,2 Gy i 12 fraktioner 50,4 Gy och 4,2 Gy i 15 fraktioner till 63 Gy. Kvalificerade pts är de med antingen stadium III eller IV NSCLC som behövde thorax RT och inte kunde få kemoterapi. Inget urval av EGFR-receptorstatus har tillämpats. Totalt har 12 patienter registrerats. De huvudsakliga toxiciteterna var pulmonella (1 grad 2 pneumonit; 1 grad 3 infektiös lunginflammation; 1 grad 4 pneumonit). Det var 1 grad 3 buksmärta. En patient (med thoraxtumör kontrollerad) dog på grund av den sena strålnings-esofageal toxiciteten (trakeo-esofageal fistel i en miljö med redan existerande esofagusdivertikula) 12 månader från RT. Endast en patient upplevde lokal progression av den bestrålade tumören, vilket är mycket uppmuntrande och kan stödja hypotesen om den strålsensibiliserande effekten av EGFR-hämmarna. Från och med nu är medianöverlevnadstiden för alla 12 inskrivna patienter 9 månader (intervall: 1-26 månader) från det att Gefitinib påbörjades, vilket är ett uppmuntrande resultat hos mestadels förbehandlade patienter, många med metastaserande sjukdom (Werner-Wasik et al. , muntlig presentation, första ESMO/IASLC europeiska möte om lungcancer, Genève, Schweiz, april 2008).

Eftersom Gefitinib inte är tillgängligt nu för bredare användning, föreslår vi en studie av erlotinib med hypofraktionerad RT i en fas II-miljö med huvudmålet att utvärdera effekten av en sådan kombination. Det finns inga direkta bevis för att patienter som samtidigt får EGFR-hämmare och RT behöver förväljas med hänsyn till EGFR-status. I en nyligen genomförd studie (Bentzen SM et al, 2005) var positiv immunhistokemisk färgning för EGFR-status associerad med en fördel i lokoregional kontroll hos patienter med huvud- och halscancer som fick CHART (kontinuerlig hyperfraktionerad accelererad strålbehandling), men EGFR-statusen hade ingen effekt på överlevnad eller frekvens av fjärrmetastaser. Därför föreslår vi att undersöka EGFR-status hos alla kvalificerade patienter, men att behandla dem utan urval för EGFR-status.

Tarceva (tidigare känd som OSI-774) är en oralt aktiv, potent, selektiv hämmare av EGFR-tyrosinkinaset. Tidiga kliniska data med Tarceva indikerar att substansen i allmänhet är säker och väl tolererad vid doser som ger den effektiva målkoncentrationen baserat på icke-kliniska experiment. En nyligen avslutad, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (BR.21) har visat att Tarceva som singelmedel signifikant förbättrar överlevnaden för patienter med obotlig stadium IIIb/IV NSCLC som har misslyckats med standardbehandling för avancerad eller metastaserad sjukdom (Shepherd F et al, 2000 och 2005). I en klinisk fas II-studie (Jackman D et al, 2007) med 80 kemoterapinaiva patienter >70 år gamla med avancerad icke-småcellig lungcancer som fick erlotinib som förstahandsbehandling, en uppmuntrande medianöverlevnadstid (MST) 10,9 månader rapporterades, med närvaron av EGFR-mutationer starkt korrelerad med sjukdomskontroll och överlevnad.

Sammanfattningsvis har en kombination av erlotinib med hypofraktionerad thorax RT potential att signifikant förbättra lokal tumörkontroll hos patienter med icke-småcellig lungcancer, baserat på teoretiska överväganden om EGFR-hämning, ökad tumörcellsdöd med större RT-fraktioner och prekliniska bevis för synergism mellan RT och erlotinib.

Vår hypotes är att tillägget av erlotinib till RT kommer att resultera i radiosensibilisering, vilket ökar sannolikheten för lokal tumörkontroll över enbart RT. Underhåll av erlotinib efter avslutad RT kommer att resultera i ytterligare tumörtillväxthämning, både systemiskt och lokalt, vilket förlänger sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad.

Alla kvalificerade patienter kommer att registreras, utan hänsyn till EGFR-status. Implikationerna av att prospektivt screena patienter för EGFR-mutationer eller genkopietal och hur patienterna ska väljas ut för efterföljande behandling återstår att definiera (Janne P et al, 2005; Shepherd et al, 2005). Patienter kommer därför inte att uteslutas från deltagande i prövningar baserat på EGFR-testning. EGFR-statusen kommer att bedömas av FISH-analysen i biopsi- eller resektionsvävnadsprover och testet kommer att utföras av ett kommersiellt laboratorium.