Erlotinib Plus -sädehoitoa (RT) koskeva tutkimus potilaille, joilla on pitkälle edennyt tai leikkauskelvoton ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Hypoteesi/perustelut: Keuhkosyöpä on Yhdysvalloissa sekä miesten että naisten syöpäkuolleisuuden numero yksi syy, ja vuosittain diagnosoidaan yli 170 000 tapausta. Viiden vuoden kokonaiseloonjäämisaste on edelleen 14 prosenttia vuosikymmeniä kestäneestä kliinisestä tutkimuksesta huolimatta. Torakaalinen RT on paikallisesti edenneen (vaihe III) NSCLC:n standardihoito yhdistettynä kemoterapiaan suotuisilla potilailla. Metastaattista keuhkosyöpää (vaihe IV) hoidetaan systeemisellä kemoterapialla, johon on lisätty RT kasvaimen oireiden lievittämiseksi. Suurin osa keuhkosyövistä esiintyy suurina kasvaimina, joiden mitat ovat suurimmat 2–7 cm. Siksi ei ole vaikeaa ymmärtää, että vain 16 % potilaista kokee säteilytettyjen kasvainten täydellisen häviämisen 3 kuukauden kuluessa tavanomaisen fraktioidun (2,0 Gy päivässä) RT:n ja kemoterapian jälkeen.

Fletcherin suosittelemien perusperiaatteiden perusteella uskotaan, että tavanomaiset fraktioidut RT-annokset 100,0 Gy:ään asti voivat olla tarpeen kliinisessä käytännössä usein esiintyvien kasvainten steriloimiseksi. Bronkogeenisen karsinooman kasvainten hallinnan todennäköisyyden voidaan arvioida olevan 10 % yli 4 cm:n kasvaimissa 80,0 Gy:n annoksella olettaen, että keskikokoinen keuhkosyöpä saattaa vaatia yli 100,0:n annoksia. Gy-standardi fraktioidaan 50-80 %:n todennäköisyydellä kasvaimen hallintaan. Tämä on osoitettu "stereotaktisessa radioablaatiossa" potilaille, joilla on lääketieteellisesti ei-leikkausvaiheen I NSCLC ja joilla 20 Gy fraktiota kohti yhteensä 60 Gy (BED-vastaava > 100 Gy) johti erinomaiseen paikalliseen kontrolliin > 90 % (Timmerman R et al, 2006; Onishi H et al, 2007).

Hypofraktioitu RT: On yleisesti hyväksyttyä, että kroonisesti hypoksisten solujen esiintyminen kasvaimissa voi olla tärkeä syy radioresistenssiin ja siitä johtuvaan paikalliseen sädehoidon epäonnistumiseen, erityisesti suurissa kiinteissä kasvaimissa, kuten paikallisesti edennyt NSCLC. In vitro -kokeet osoittivat, että vakavasti hypoksisten solujen tappamiseen tarvittava annos on luokkaa 2 tai 3 kertaa happisolujen tarvittava annos. Siksi suuremman RT-annoksen antaminen kasvaimeen voi johtaa suurempaan kasvainsolujen tappamiseen ja parantuneeseen paikalliseen kontrolliin. Yksi tapa lisätä RT-annosta on käyttää hypofraktioitua RT:tä, joka ei ainoastaan ​​lisää annosta, vaan myös lyhentää kokonaishoitoaikaa. Radiobiologiset perusteet hypofraktioidulle RT:lle kuvasivat Mehta et ai. (Mehta et al, 2001). Näihin teoreettisiin oletuksiin perustuen Wisconsinin yliopisto on äskettäin saanut päätökseen annoksen korotustutkimuksen keuhkosyövän keuhkosyövän rintakehän RT:n asteittain kasvavista fraktiokokoista. Tällaiset suuremmat RT-fraktiokoot saattavat vaatia "tiukempia" säteilykenttiä (luotettavan normaalikudoksen säästämisen saavuttamiseksi) ja parempaa RT-syötön tarkkuutta, minkä mahdollistavat SBF (Stereotactic Body Frame) -immobilisaatio ja päivittäinen CT-skannauspohjainen kasvaimen kuvan todentaminen. asema. Kirjallisuudessa on raportoitu lisää kokemuksia keuhkosyövän hypofraktioinnista. Japanilaiset tutkijat (Nagata Y et ai., 2002) hoitivat 40 potilasta, joilla oli T1-T3N0-kasvaimia tai keuhkojen etäpesäkkeitä 10-12 Gy:llä fraktiota kohden, yhteensä 40-48 Gy:ään. Mitään keuhkokomplikaatioita (tai muita) > asteen 2 komplikaatioita ei havaittu ja paikallinen kontrolli oli 100 % primaaristen keuhkokasvainten alaryhmässä. Toinen japanilainen ryhmä (Onimaru R et al, 2003) raportoi 45 potilaasta, joilla oli primaarinen keuhkokasvain korkeintaan 6 cm ja jotka saivat 7,5 Gy per fraktio 60 Gy:iin (leesiot <3 cm) tai 6 Gy fraktiota kohti 48 Gy:iin (vauriot 3-6 cm) . Yksi potilas, jolla oli keskuskasvain, kuoli säteilyn aiheuttamaan ruokatorven haavaumaan. Yksi potilas, jolla oli perifeerinen leesio, koki asteen 2 rintakipua. Kolmen vuoden paikallinen valvontaaste oli 80 %. Haitallisia hengitystietapahtumia ei havaittu.

"Perimmäinen" hypofraktioitu RT-ohjelma, 60 Gy jaettuna kolmessa 20 Gy:n fraktiossa, on osoitettu olevan käyttökelpoinen ja erittäin tehokas potilailla, joilla on lääketieteellisesti kelpaamattomia I vaiheen NSCLC-kasvaimia, joiden koko on enintään 7 cm ja jotka sijaitsevat keskushengitysteiden ulkopuolella (Timmerman et). al, 2006). Kuitenkin samaan hoito-ohjelmaan liittyi suuri vakavan toksisuuden ilmaantuvuus, jos sitä käytettiin keskushengitysteihin. Koska useimmat kasvaimet potilailla, joilla on vaiheen III ja IV NSCLC, sijaitsevat keskeisesti, uusi hypofraktioitu hoito-ohjelma on kehitettävä erityisesti heille.

Olemme saaneet laitoksessamme päätökseen I/II-vaiheen tutkijan aloittaman kokeen annoksella korotetusta hypofraktioidusta RT:stä, joka annettiin samanaikaisesti gefitinibin (Iressa) kanssa, ja gefitinibiä jatkettiin RT:n päätyttyä, kunnes eteneminen tai toksisuus ilmaantuu. Käytetään kolmea RT-annostasoa: 4,2 Gy 10 fraktiossa - 42 Gy; 4,2 Gy 12 jakeessa 50,4 Gy ja 4,2 Gy 15 murto-osassa 63 Gy:iin. Tukikelpoisia ovat ne, joilla on joko vaiheen III tai IV NSCLC ja jotka tarvitsivat rintakehän RT:tä eivätkä voineet saada kemoterapiaa. EGFR-reseptorin tilan perusteella ei ole tehty valintaa. Mukaan on otettu yhteensä 12 potilasta. Tärkeimmät toksisuudet olivat keuhkoihin (1 asteen 2 keuhkotulehdus; 1 asteen 3 tarttuva keuhkokuume; 1 asteen 4 pneumoniitti). Oli 1 asteen 3 vatsakipua. Yksi potilas (jolla rintakehän kasvain oli hallinnassa) kuoli myöhäisen säteily-ruokatorven toksisuuden vuoksi (henkitorven ja ruokatorven fistula, jossa oli olemassa ruokatorven divertikula) 12 kuukauden kuluttua RT:stä. Vain yksi potilas koki säteilytetyn kasvaimen paikallista etenemistä, mikä on erittäin rohkaisevaa ja saattaa tukea hypoteesia EGFR-estäjien säteilyherkistävästä vaikutuksesta. Tällä hetkellä kaikkien 12 tutkimukseen osallistuneen potilaan mediaanieloonjäämisaika on 9 kuukautta (vaihteluväli: 1-26 kuukautta) gefitinibihoidon aloittamisesta, mikä on rohkaiseva tulos enimmäkseen esihoitoa saaneilla potilailla, joista monilla on metastaattinen sairaus (Werner-Wasik et al. , suullinen esitys, ensimmäinen ESMO/IASLC European Meeting on Lung Cancer, Geneve, Sveitsi, huhtikuu 2008).

Koska gefitinibia ei ole nyt saatavilla laajempaan käyttöön, ehdotamme erlotinibin tutkimusta hypofraktioidun RT:n kanssa faasi II -ympäristössä, jonka päätavoitteena on arvioida tällaisen yhdistelmän tehokkuutta. Ei ole suoraa näyttöä siitä, että potilaiden, jotka saavat samanaikaisesti EGFR-inhibiittoreita ja RT-hoitoa, EGFR-status olisi esivalittava. Äskettäisessä tutkimuksessa (Bentzen SM et al, 2005) positiivinen immunohistokemiallinen värjäys EGFR-statuksen suhteen yhdistettiin paikalliseen kontrolliin potilailla, joilla oli pään ja kaulan syöpä, jotka saivat CHART-hoitoa (jatkuva hyperfraktioitu kiihdytetty sädehoito), mutta EGFR-statuksella ei ollut vaikutusta. eloonjäämiseen tai etäetäpesäkkeiden määrään. Siksi ehdotamme, että EGFR-status tutkitaan kaikilta kelvollisilta potilailta, mutta heitä hoidetaan ilman EGFR-statuksen valintaa.

Tarceva (aiemmin OSI-774) on oraalisesti aktiivinen, voimakas, selektiivinen EGFR-tyrosiinikinaasin estäjä. Tarcevan varhaiset kliiniset tiedot osoittavat, että yhdiste on yleensä turvallinen ja hyvin siedetty annoksilla, jotka tarjoavat ei-kliinisiin kokeisiin perustuen tavoiteltavan tehokkaan pitoisuuden. Äskettäin päättynyt, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus (BR.21) on osoittanut, että Tarceva yksinään parantaa merkittävästi sellaisten potilaiden eloonjäämistä, joilla on parantumaton vaiheen IIIb/IV NSCLC, jotka ovat epäonnistuneet pitkälle edenneen tai metastaattisen taudin standardihoidossa. (Shepherd F et ai, 2000 ja 2005). Vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa (Jackman D et al, 2007), johon osallistui 80 kemoterapiaa aiemmin saamatta yli 70-vuotiasta potilasta, joilla oli pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja jotka saivat erlotinibia ensilinjan hoitona, rohkaiseva mediaani eloonjäämisaika (MST) 10,9 kuukautta, ja EGFR-mutaatioiden esiintyminen korreloi voimakkaasti taudin hallinnan ja eloonjäämisen kanssa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että erlotinibin ja hypofraktioidun rintakehän RT:n yhdistelmällä on potentiaalia parantaa merkittävästi paikallista kasvainten hallintaa potilailla, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, perustuen teoreettisiin EGFR:n estämiseen liittyviin näkökohtiin, kasvainsolujen lisääntyneeseen tappamiseen suuremmilla RT-fraktioilla ja prekliinisillä todisteilla. synergismiin RT:n ja erlotinibin välillä.

Hypoteesimme on, että erlotinibin lisääminen RT:hen johtaa säteilyherkistymiseen, mikä lisää paikallisen kasvaimen hallinnan todennäköisyyttä pelkkään RT:hen verrattuna. Erlotinibin ylläpitohoito RT:n päätyttyä johtaa kasvaimen kasvun estoon lisää sekä systeemisesti että paikallisesti, mikä pidentää taudista vapaata eloonjäämistä ja kokonaiseloonjäämistä.

Kaikki kelvolliset potilaat otetaan mukaan ottamatta huomioon EGFR-statusta. Potilaiden EGFR-mutaatioiden tai geenikopioiden määrän prospektiivisen seulonnan vaikutukset ja se, kuinka potilaat tulisi valita myöhempää hoitoa varten, on edelleen määrittämättä (Janne P et al, 2005; Shepherd f et al, 2005). Siksi potilaita ei suljeta pois tutkimukseen osallistumisesta EGFR-testauksen perusteella. EGFR-tila arvioidaan FISH-määrityksellä biopsia- tai resektiokudosnäytteistä, ja testin suorittaa kaupallinen laboratorio.