En undersøgelse af Erlotinib Plus-strålebehandling (RT) til patienter med avanceret eller inoperabel ikke-småcellet lungekræft

Hypotese/Rationale: Lungekræft er den største årsag til kræftrelateret dødelighed hos både mænd og kvinder i USA, med over 170.000 tilfælde diagnosticeret årligt. Den samlede 5-års overlevelsesrate forbliver 14% på trods af årtiers klinisk forskning. Thoracic RT er standardbehandlingen for lokalt fremskreden (stadium III) NSCLC, i kombination med kemoterapi hos gunstige patienter. Metastatisk lungekræft (stadie IV) behandles med systemisk kemoterapi, med tilføjelse af RT til lindring af tumorsymptomer. De fleste lungekræftformer optræder som store tumorer, der måler 2 til 7 cm i største dimension. Det er derfor ikke svært at forstå, at kun 16% af patienterne oplever en fuldstændig opløsning af deres bestrålede tumorer inden for 3 måneder efter et standardforløb med fraktioneret (2,0 Gy dagligt) RT og kemoterapi.

Ud fra grundlæggende principper anbefalet af Fletcher menes det, at standardfraktionerede RT-doser op til 100,0 Gy kan være nødvendige for at sterilisere tumorer af den størrelse, man ofte støder på i klinisk praksis. Tumorkontrolsandsynlighed for bronkogent karcinom kan estimeres til at være 10 % for tumorer på mere end 4 cm ved en dosis på 80,0 Gy, med en antagelse om, at en lungekræft af gennemsnitlig størrelse kan kræve doser ud over 100,0 Gy standard fraktioneret til at have 50 % til 80 % sandsynlighed for at kontrollere tumoren. Dette er blevet demonstreret i den "stereotaktiske radioablation"-tilgang til patienter med den medicinsk inoperable Stage I NSCLC, hvor 20 Gy pr. fraktion til i alt 60 Gy (en BED-ækvivalent på >100 Gy) resulterede i en fremragende lokal kontrol af > 90 % (Timmerman R et al, 2006; Onishi H et al, 2007).

Hypofraktioneret RT: Det er almindeligt accepteret, at tilstedeværelsen af ​​kronisk hypoxiske celler i tumorer kan være en vigtig årsag til radioresistens og deraf følgende lokal svigt i strålebehandling, især i store solide tumorer såsom lokoregionalt fremskreden NSCLC. In vitro-eksperimenter indikerede, at den nødvendige dosis for at dræbe alvorligt hypoxiske celler er i størrelsesordenen 2 eller 3 gange den nødvendige dosis for oxiske celler. Derfor kan levering af en højere RT-dosis til tumoren resultere i højere tumorcelledrab og forbedret lokal kontrol. En af tilgangene til at øge RT-dosis er at bruge hypofraktioneret RT, som ikke kun øger dosis, men også reducerer den samlede behandlingstid. Den radiobiologiske begrundelse for hypofraktioneret RT blev beskrevet af Mehta et al (Mehta et al, 2001). Baseret på disse teoretiske antagelser har University of Wisconsin for nylig afsluttet en dosiseskaleringsundersøgelse af progressivt stigende fraktionsstørrelser i thorax RT for lungekræft. Sådanne større RT-fraktionsstørrelser kan kræve "strammere" strålingsfelter (for at opnå pålidelig normalvævsbesparelse) og forbedret præcision af RT-levering, noget, der tilbydes af SBF (Stereotactic Body Frame) immobilisering og daglig CT-scanning baseret billedverifikation af tumor position. Flere erfaringer er rapporteret i litteraturen om hypofraktionerede regimer for lungekræft. Japanske efterforskere (Nagata Y et al, 2002) behandlede 40 patienter med T1-T3N0-tumorer eller lungemetastaser med 10-12 Gy pr. fraktion til i alt 40-48 Gy. Ingen pulmonale (eller andre) komplikationer > Grad 2 blev observeret, og den lokale kontrol var 100 % i undergruppen af ​​primære lungetumorer. En anden gruppe fra Japan (Onimaru R et al, 2003) rapporterede om 45 patienter med primære lungetumorer op til 6 cm, der modtog 7,5 Gy pr. fraktion til 60 Gy (læsioner <3 cm) eller 6 Gy pr. fraktioner til 48 Gy (læsioner 3-6 cm) . En patient med en central tumor døde af et strålingsinduceret sår i spiserøret. En patient med en perifer læsion oplevede grad 2 smerter i brystvæggen. Den 3-årige lokale kontrolrate var 80%. Ingen uønskede respiratoriske hændelser blev noteret.

Den "ultimative" hypofraktionerede RT-kur på 60 Gy givet i 3 fraktioner af hver 20 Gy er blevet påvist at være gennemførlig og yderst effektiv hos patienter med medicinsk inoperable Stage I NSCLC-tumorer, der måler op til 7 cm og er placeret uden for de centrale luftveje (Timmerman et al. al, 2006). Imidlertid var det samme regime forbundet med en høj forekomst af alvorlig toksicitet, hvis det blev anvendt på centrale luftveje. Da de fleste tumorer hos patienter med Stage III og IV NSCLC er placeret centralt, skal der udvikles et nyt hypofraktioneret regime specifikt til dem.

I vores institution har vi afsluttet et fase I/II investigator-initieret forsøg med dosis-eskaleret hypofraktioneret RT givet samtidig med Gefitinib (Iressa) med Gefitinib, fortsat efter RT-afslutning indtil progression eller toksicitet. Tre RT-dosisniveauer anvendes: 4,2 Gy i 10 fraktioner til 42 Gy; 4,2 Gy i 12 fraktioner 50,4 Gy og 4,2 Gy i 15 fraktioner til 63 Gy. Kvalificerede pts er dem med enten trin III eller IV NSCLC, som havde behov for thorax RT og ikke kunne modtage kemoterapi. Ingen selektion efter EGFR-receptorstatus er blevet anvendt. I alt 12 patienter er blevet indskrevet. De vigtigste toksiciteter var lungebetændelse (1 grad 2 pneumonitis; 1 grad 3 infektiøs lungebetændelse; 1 grad 4 pneumonitis). Der var 1 grad 3 mavesmerter. En patient (med thoraxtumor kontrolleret) døde på grund af den sene strålings-øsofageal toksicitet (tracheo-esophageal fistel i et miljø med allerede eksisterende esophageal diverticula) 12 måneder efter RT. Kun én patient oplevede lokal progression af den bestrålede tumor, hvilket er meget opmuntrende og kan understøtte hypotesen om den radiosensibiliserende effekt af EGFR-hæmmere. Lige nu er median overlevelsestid for alle 12 tilmeldte patienter 9 måneder (interval: 1-26 mdr.) fra tidspunktet for påbegyndelse af Gefitinib, hvilket er et opmuntrende resultat i hovedsagelig forbehandlede patienter, mange med metastatisk sygdom (Werner-Wasik et al. , mundtlig præsentation, første ESMO/IASLC europæiske møde om lungekræft, Genève, Schweiz, april 2008).

Da Gefitinib ikke er tilgængelig nu til bredere anvendelse, foreslår vi en undersøgelse af erlotinib med hypofraktioneret RT i en fase II-indstilling med det primære formål at vurdere effektiviteten af ​​en sådan kombination. Der er ingen direkte evidens for, at patienter, der samtidig får EGFR-hæmmere og RT, skal forudselekteres med hensyn til EGFR-status. I en nylig undersøgelse (Bentzen SM et al, 2005) var positiv immunhistokemisk farvning for EGFR-status forbundet med en fordel i lokoregional kontrol hos patienter med hoved- og halscancer, der fik CHART (kontinuerlig hyperfraktioneret accelereret strålebehandling), men EGFR-status havde ingen effekt på overlevelse eller frekvens af fjernmetastaser. Derfor foreslår vi at undersøge EGFR-status hos alle kvalificerede patienter, men at behandle dem uden selektion for EGFR-status.

Tarceva (tidligere kendt som OSI-774) er en oralt aktiv, potent, selektiv hæmmer af EGFR-tyrosinkinasen. Tidlige kliniske data med Tarceva indikerer, at stoffet generelt er sikkert og veltolereret ved doser, der giver den målrettede effektive koncentration baseret på ikke-kliniske eksperimenter. Et nyligt afsluttet, randomiseret, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret forsøg (BR.21) har vist, at Tarceva som et enkelt middel signifikant forbedrer overlevelsen af ​​patienter med uhelbredelig trin IIIb/IV NSCLC, som har svigtet standardbehandling for fremskreden eller metastatisk sygdom (Shepherd F et al, 2000 og 2005). I et klinisk fase II-studie (Jackman D et al, 2007) med 80 kemoterapi-naive patienter >70 år med fremskreden ikke-småcellet lungecancer, som fik erlotinib som førstelinjebehandling, en opmuntrende median overlevelsestid (MST) 10,9 måneder blev rapporteret, med tilstedeværelsen af ​​EGFR-mutationer stærkt korreleret med sygdomskontrol og overlevelse.

Sammenfattende har en kombination af erlotinib med hypofraktioneret thorax RT potentialet til signifikant at forbedre lokal tumorkontrol hos patienter med ikke-småcellet lungecancer, baseret på teoretiske overvejelser om EGFR-hæmning, øget tumorcelledrab med større RT-fraktioner og præklinisk evidens. for synergisme mellem RT og erlotinib.

Vores hypotese er, at tilføjelsen af ​​erlotinib til RT vil resultere i radiosensibilisering, hvilket øger sandsynligheden for lokal tumorkontrol over RT alene. Vedligeholdelse af erlotinib efter afslutning af RT vil resultere i yderligere hæmning af tumorvækst, både systemisk og lokalt, hvilket forlænger sygdomsfri overlevelse og samlet overlevelse.

Alle kvalificerede patienter vil blive tilmeldt uden hensyntagen til EGFR-status. Implikationerne af prospektiv screening af patienter for EGFR-mutationer eller genkopinummer, og hvordan patienterne skal udvælges til efterfølgende behandling, er endnu ikke defineret (Janne P et al, 2005; Shepherd et al., 2005). Derfor vil patienter ikke blive udelukket fra forsøgsdeltagelse baseret på EGFR-testen. EGFR-status vil blive vurderet af FISH-analysen i biopsi- eller resektionsvævsprøver, og testen vil blive udført af et kommercielt laboratorium.