Az Erlotinib Plus sugárterápiáról (RT) szóló tanulmány előrehaladott vagy inoperábilis, nem kissejtes tüdőrákos betegeknél

Hipotézis/indoklás: A tüdőrák a rákkal összefüggő halálozás első számú oka mind a férfiak, mind a nők körében az Egyesült Államokban, évente több mint 170 000 esetet diagnosztizálnak. Az 5 éves túlélési arány a több évtizedes klinikai kutatás ellenére továbbra is 14%. A mellkasi RT a lokálisan előrehaladott (III. stádiumú) NSCLC standard kezelése, kemoterápiával kombinálva kedvező betegeknél. A metasztatikus tüdőrákot (IV. stádium) szisztémás kemoterápiával kezelik, RT hozzáadásával a daganatos tünetek enyhítésére. A legtöbb tüdőrák nagyméretű, 2-7 cm-es daganatként jelenik meg. Ezért nem nehéz megérteni, hogy a betegek mindössze 16%-a tapasztalja a besugárzott daganatok teljes megszűnését a standard frakcionált (napi 2,0 Gy) RT és kemoterápia után 3 hónapon belül.

A Fletcher által szorgalmazott alapelvek alapján úgy gondolják, hogy standard frakcionált RT-dózisok 100,0 Gy-ig lehetnek szükségesek a klinikai gyakorlatban gyakran előforduló méretű daganatok sterilizálásához. A bronchogén karcinóma tumorkontroll valószínűsége 10%-ra becsülhető 4 cm-nél nagyobb daganatok esetén 80,0 Gy dózis mellett, azzal a feltételezéssel, hogy egy átlagos méretű tüdőrák esetén 100,0-nál nagyobb dózisokra lehet szükség. Gy standard frakcionált, hogy 50% és 80% közötti valószínűséggel kontrollálják a daganatot. Ezt a "sztereotaktikus radioablációs" megközelítésben kimutatták az orvosilag inoperábilis I. stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiknél frakciónként 20 Gy és összesen 60 Gy (100 Gy-nél nagyobb BED-ekvivalens) kiváló helyi kontrollt eredményezett. 90% (Timmerman R et al, 2006; Onishi H et al, 2007).

Hipofrakcionált RT: Általánosan elfogadott, hogy a krónikusan hipoxiás sejtek jelenléte a daganatokban fontos oka lehet a sugárrezisztenciának és ennek következtében a sugárterápia lokális sikertelenségének, különösen nagyméretű szolid tumorok esetén, mint például a lokoregionálisan előrehaladott NSCLC. Az in vitro kísérletek azt mutatták, hogy a súlyosan hipoxiás sejtek elpusztításához szükséges dózis nagyságrendileg 2-3-szorosa az oxikus sejtekhez szükséges dózisnak. Ezért nagyobb RT-dózis bejuttatása a tumorba nagyobb daganatsejt-pusztulást és jobb helyi kontrollt eredményezhet. Az RT-dózis növelésének egyik módja a hipofrakcionált RT alkalmazása, amely nemcsak növeli a dózist, hanem csökkenti a teljes kezelési időt is. A hipofrakcionált RT radiobiológiai magyarázatát Mehta és munkatársai írták le (Mehta et al, 2001). Ezen elméleti feltevésekre alapozva a Wisconsini Egyetem a közelmúltban befejezte a tüdőrákos mellkasi RT-ben a fokozatosan növekvő frakciók méretének dóziseszkalációs vizsgálatát. Az ilyen nagyobb RT-frakciók „szorosabb” sugárzási mezőket igényelhetnek (megbízható normál szövetkímélés elérése érdekében) és az RT-beadás pontosabbá tétele, amit az SBF (sztereotaktikus testkeret) immobilizálás és a daganat napi CT-vizsgálaton alapuló képellenőrzése tesz lehetővé. pozíció. Az irodalomban több tapasztalatot számoltak be a tüdőrák hipofrakcionált kezelési rendjéről. A japán kutatók (Nagata Y et al, 2002) 40 T1-T3N0 daganatos vagy tüdőáttétben szenvedő beteget kezeltek frakciónként 10-12 Gy-vel, összesen 40-48 Gy-val. Nem figyeltek meg 2. fokozatúnál nagyobb tüdő (vagy egyéb) szövődményeket, és a helyi kontroll 100%-os volt az elsődleges tüdőtumorok alcsoportjában. Egy másik japán csoport (Onimaru R et al, 2003) 45, legfeljebb 6 cm-es primer tüdődaganatban szenvedő betegről számolt be, akik frakciónként 7,5 Gy-t kaptak 60 Gy-ig (léziók <3 cm) vagy 6 Gy frakciónként 48 Gy-ig (3-6 cm-es elváltozások). . Az egyik centrális daganatos beteg belehalt a nyelőcső sugárzás okozta fekélyébe. Egy perifériás elváltozásban szenvedő beteg 2. fokozatú mellkasi fájdalmat tapasztalt. A 3 éves helyi ellenőrzési arány 80% volt. Nem észleltek káros légúti eseményeket.

A „végső” hipofrakcionált, 60 Gy-es RT-sémáról, 3, egyenként 20 Gy-os frakcióban adva, kivitelezhetőnek és rendkívül hatékonynak bizonyult azoknál a betegeknél, akiknél orvosilag inoperábilis I. stádiumú, legfeljebb 7 cm-es, a központi légutakon kívül elhelyezkedő NSCLC daganatok szenvednek (Timmerman et). al, 2006). Ugyanez a kezelési rend azonban a központi légutakra alkalmazva a súlyos toxicitás magas előfordulási gyakoriságával járt. Mivel a III. és IV. stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegek legtöbb daganata központilag helyezkedik el, új hipofrakcionált kezelési rendet kell kidolgozni kifejezetten számukra.

Intézményünkben befejeztük a gefitinibbel (Iressa) egyidejűleg adott, dóziseszkalált hipofrakcionált RT I/II. fázisú vizsgálatát, a gefitinibbel az RT befejezése után a progresszió vagy a toxicitás bekövetkeztéig. Három RT dózisszintet alkalmaznak: 4,2 Gy 10 frakcióban 42 Gy-ig; 4,2 Gy 12 frakcióban 50,4 Gy és 4,2 Gy 15 frakcióban 63 Gy-ig. A jogosultak azok a III. vagy IV. stádiumú NSCLC-ben szenvedők, akiknek mellkasi RT-re volt szükségük, és nem kaphattak kemoterápiát. Az EGFR receptor státusz alapján történő szelekciót nem alkalmazták. Összesen 12 beteget vontak be. A fő toxicitás a tüdőben volt (1. 2. fokozatú tüdőgyulladás; 1. 3. fokú fertőző tüdőgyulladás; 1. 4. fokozatú tüdőgyulladás). 1 3. fokozatú hasi fájdalom volt. Egy beteg (mellkastumor kontrollált) meghalt a késői sugár-nyelőcső-toxicitás miatt (tracheo-nyelőcső-sipoly, már meglévő nyelőcső-divertikula esetén) az RT-től számított 12 hónapon belül. Csak egy betegnél tapasztalták a besugárzott daganat lokális progresszióját, ami nagyon biztató és alátámaszthatja az EGFR-gátlók sugárérzékenyítő hatásának hipotézisét. Jelenleg a medián túlélési idő mind a 12 beiratkozott beteg esetében 9 hónap (tartomány: 1-26 hónap) a Gefitinib-kezelés megkezdésétől számítva, ami biztató eredmény a többnyire előkezelt betegeknél, akik közül sok metasztatikus betegségben szenved (Werner-Wasik et al. , szóbeli előadás, Első ESMO/IASLC Európai Tüdőrák-találkozó, Genf, Svájc, 2008. április).

Mivel a gefitinib jelenleg nem áll rendelkezésre szélesebb körű felhasználásra, javasoljuk az erlotinib hipofrakcionált RT-vel végzett vizsgálatát II. fázisú környezetben azzal a céllal, hogy az ilyen kombinációk hatékonyságát értékeljék. Nincs közvetlen bizonyíték arra, hogy az egyidejűleg EGFR-inhibitorokat és RT-t kapó betegeket előzetesen ki kell választani az EGFR-státusz tekintetében. Egy közelmúltbeli tanulmányban (Bentzen SM és mtsai, 2005) az EGFR-státusz pozitív immunhisztokémiai festődése a lokoregionális kontroll előnyével járt a CHART-ban (folyamatos hiperfrakcionált, gyorsított sugárkezelésben) részesülő fej-nyaki daganatos betegeknél, de az EGFR-státusznak nem volt hatása. túlélés vagy a távoli áttétek aránya. Ezért azt javasoljuk, hogy vizsgáljuk meg az EGFR-státuszt minden alkalmas betegnél, de kezeljük őket az EGFR-státusz szelekciója nélkül.

A Tarceva (korábban OSI-774 néven) az EGFR tirozin-kináz orálisan aktív, erős, szelektív inhibitora. A Tarcevával kapcsolatos korai klinikai adatok azt mutatják, hogy a vegyület általában biztonságos és jól tolerálható olyan dózisokban, amelyek a nem klinikai kísérletek alapján a megcélzott hatásos koncentrációt biztosítják. Egy nemrégiben befejezett, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat (BR.21) kimutatta, hogy a Tarceva monoterápiában jelentősen javítja azon gyógyíthatatlan IIIb/IV. stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegek túlélését, akiknél az előrehaladott vagy metasztatikus betegség standard terápiája sikertelen volt. (Shepherd F és mtsai, 2000 és 2005). Egy II. fázisú klinikai vizsgálatban (Jackman D és mtsai, 2007) 80 kemoterápiában még nem részesült, előrehaladott nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő, 70 év feletti beteg részvételével, akik első vonalbeli terápiaként erlotinibet kaptak, ez biztató medián túlélési idő (MST) 10,9 hónapról számoltak be, és az EGFR mutációk jelenléte erősen korrelált a betegség kontrolljával és túlélésével.

Összefoglalva, az erlotinib és a hipofrakcionált mellkasi RT kombinációja jelentős mértékben javíthatja a helyi tumorkontrollt nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél, az EGFR-gátlás elméleti megfontolásai, a nagyobb RT-frakciók esetén megnövekedett tumorsejt-pusztulás és a preklinikai bizonyítékok alapján. az RT és az erlotinib közötti szinergizmus érdekében.

Hipotézisünk az, hogy az erlotinib RT-hez való hozzáadása sugárszenzitizációt eredményez, ami növeli a helyi tumorkontroll valószínűségét önmagában az RT-vel szemben. Az erlotinib fenntartása az RT befejezése után további tumornövekedés-gátlást eredményez, mind szisztémás, mind lokálisan, meghosszabbítva a betegségmentes túlélést és a teljes túlélést.

Az EGFR-státusztól függetlenül minden jogosult beteget bevonnak. A betegek EGFR-mutációira vagy génkópiaszámára vonatkozó prospektív szűrésének következményei, valamint a betegek későbbi kezelésre való kiválasztásának módja továbbra is meghatározandó (Janne P és mtsai, 2005; Shepherd f et al, 2005). Ezért a betegeket az EGFR-teszt alapján nem zárják ki a vizsgálatban való részvételből. Az EGFR-státuszt FISH-vizsgálattal értékelik biopsziás vagy reszekciós szövetmintákban, és a tesztet egy kereskedelmi laboratórium végzi el.