Badanie radioterapii erlotynibem plus (RT) u pacjentów z zaawansowanym lub nieoperacyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Hipoteza/uzasadnienie: Rak płuca jest główną przyczyną śmiertelności związanej z rakiem zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet w Stanach Zjednoczonych, z ponad 170 000 przypadków diagnozowanych rocznie. Ogólny wskaźnik przeżycia 5-letniego pozostaje na poziomie 14% pomimo dziesięcioleci badań klinicznych. RT klatki piersiowej jest standardowym leczeniem miejscowo zaawansowanego (stadium III) NSCLC, w połączeniu z chemioterapią u korzystnych pacjentów. Raka płuca z przerzutami (stadium IV) leczy się chemioterapią ogólnoustrojową z dodatkiem RT w celu złagodzenia objawów nowotworu. Większość raków płuc objawia się dużymi guzami, mierzącymi od 2 do 7 cm w największym wymiarze. Dlatego nietrudno zrozumieć, że tylko 16% pacjentów doświadcza całkowitego ustąpienia napromienianych guzów w ciągu 3 miesięcy po kursie standardowej frakcjonowanej (2,0 Gy dziennie) RT i chemioterapii.

Na podstawie podstawowych zasad zalecanych przez Fletchera uważa się, że standardowe frakcjonowane dawki RT do 100,0 Gy mogą być konieczne do sterylizacji guzów o wielkości często spotykanej w praktyce klinicznej. Prawdopodobieństwo kontroli nowotworu w przypadku raka oskrzelopochodnego można oszacować na 10% dla guzów większych niż 4 cm przy dawce 80,0 Gy, przy założeniu, że rak płuc średniej wielkości może wymagać dawek powyżej 100,0 Standard Gy frakcjonowany, aby mieć prawdopodobieństwo opanowania guza od 50% do 80%. Zostało to wykazane w podejściu „radioablacji stereotaktycznej” u pacjentów z medycznie nieoperacyjnym NSCLC stopnia I, u których 20 Gy na frakcję do łącznie 60 Gy (ekwiwalent BED >100 Gy) skutkowało doskonałą miejscową kontrolą > 90% (Timmerman i in., 2006; Onishi i in., 2007).

Hipofrakcjonowana RT: Ogólnie przyjmuje się, że obecność przewlekle niedotlenionych komórek w guzach może być ważną przyczyną oporności na promieniowanie i wynikającego z tego miejscowego niepowodzenia w radioterapii, szczególnie w przypadku dużych guzów litych, takich jak lokoregionalnie zaawansowany NSCLC. Eksperymenty in vitro wykazały, że dawka potrzebna do zabicia komórek silnie niedotlenionych jest rzędu 2 lub 3 razy większa niż dawka potrzebna do komórek tlenowych. W związku z tym podanie większej dawki RT do guza może skutkować większą śmiertelnością komórek nowotworowych i poprawą kontroli miejscowej. Jednym ze sposobów zwiększenia dawki RT jest zastosowanie hipofrakcjonowanej RT, co nie tylko zwiększa dawkę, ale także skraca całkowity czas leczenia. Radiobiologiczne uzasadnienie hipofrakcjonowanej RT zostało opisane przez Mehta i in. (Mehta i in., 2001). Opierając się na tych założeniach teoretycznych, Uniwersytet Wisconsin zakończył ostatnio badanie zwiększania dawki stopniowo zwiększających się rozmiarów frakcji w RT klatki piersiowej w przypadku raka płuc. Takie większe rozmiary frakcji RT mogą wymagać „mocniejszych” pól promieniowania (w celu uzyskania niezawodnego oszczędzania normalnej tkanki) i lepszej precyzji dostarczania RT, co zapewnia unieruchomienie SBF (Stereotaktyczna rama ciała) i codzienna weryfikacja obrazu guza na podstawie tomografii komputerowej pozycja. W literaturze opisano więcej doświadczeń na temat hipofrakcjonowanych schematów leczenia raka płuc. Japońscy badacze (Nagata Y i in., 2002) leczyli 40 pacjentów z guzami T1-T3N0 lub przerzutami do płuc dawką 10-12 Gy na frakcję do całkowitej dawki 40-48 Gy. Nie obserwowano powikłań płucnych (lub innych) stopnia >2., a kontrola miejscowa w podgrupie pierwotnych guzów płuc wynosiła 100%. Inna grupa z Japonii (Onimaru R i in., 2003) zgłosiła 45 pacjentów z pierwotnymi guzami płuc do 6 cm, otrzymujących 7,5 Gy na frakcję do 60 Gy (zmiany <3 cm) lub 6 Gy na frakcje do 48 Gy (zmiany 3-6 cm). . Jeden pacjent z centralnym guzem zmarł z powodu wrzodu przełyku wywołanego promieniowaniem. Jeden pacjent ze zmianą obwodową odczuwał ból ściany klatki piersiowej stopnia 2. 3-letnia miejscowa kontrola wyniosła 80%. Nie odnotowano żadnych działań niepożądanych ze strony układu oddechowego.

Wykazano, że „ostateczny” schemat hipofrakcjonowanej RT 60 Gy podany w 3 frakcjach po 20 Gy każda jest wykonalny i wysoce skuteczny u pacjentów z medycznie nieoperacyjnym guzem NSCLC w stadium I, mierzącym do 7 cm i zlokalizowanym poza centralnymi drogami oddechowymi (Timmerman i in. al, 2006). Jednak ten sam schemat wiązał się z dużą częstością występowania ciężkiej toksyczności w przypadku zastosowania na centralne drogi oddechowe. Ponieważ większość guzów u pacjentów z NSCLC w stadium III i IV jest zlokalizowana centralnie, należy opracować dla nich nowy schemat hipofrakcjonowania.

W naszej instytucji zakończyliśmy zainicjowane przez badaczy badanie I/II fazy hipofrakcjonowanej RT o zwiększanej dawce podawanej jednocześnie z gefitynibem (Iressa), przy czym gefitynib kontynuowano po zakończeniu RT do czasu progresji lub toksyczności. Stosowane są trzy poziomy dawek RT: 4,2 Gy w 10 frakcjach do 42 Gy; 4,2 Gy w 12 frakcjach 50,4 Gy i 4,2 Gy w 15 frakcjach do 63 Gy. Kwalifikujący się pacjenci to pacjenci z NSCLC stopnia III lub IV, którzy wymagali RT klatki piersiowej i nie mogli otrzymać chemioterapii. Nie zastosowano selekcji według statusu receptora EGFR. Łącznie zarejestrowano 12 pacjentów. Główne działania toksyczne dotyczyły płuc (zapalenie płuc 1. stopnia; 1. zakaźne zapalenie płuc 3. stopnia; 1. zapalenie płuc 4. stopnia). Wystąpił ból brzucha 1 stopnia 3. Jeden pacjent (z kontrolowanym rakiem piersi) zmarł z powodu późnej toksyczności popromiennej przełyku (przetoka tchawiczo-przełykowa w przypadku istniejących wcześniej uchyłków przełyku) po 12 miesiącach od RT. Tylko u jednego chorego doszło do miejscowej progresji napromienianego guza, co jest bardzo zachęcające i może potwierdzać hipotezę o radiouczulającym działaniu inhibitorów EGFR. Obecnie średni czas przeżycia dla wszystkich 12 włączonych pacjentów wynosi 9 miesięcy (zakres: 1-26 miesięcy) od momentu rozpoczęcia leczenia gefitynibem, co jest zachęcającym wynikiem u pacjentów, którzy w większości byli wcześniej leczeni, z których wielu miało przerzuty (Werner-Wasik i wsp. , prezentacja ustna, pierwsze europejskie spotkanie ESMO/IASLC na temat raka płuc, Genewa, Szwajcaria, kwiecień 2008 r.).

Ponieważ gefitynib nie jest obecnie dostępny do szerszego zastosowania, proponujemy badanie erlotynibu z hipofrakcjonowaną RT w fazie II, którego głównym celem będzie ocena skuteczności takiego połączenia. Nie ma bezpośrednich dowodów na to, że pacjenci otrzymujący jednocześnie inhibitory EGFR i RT muszą być wstępnie selekcjonowani pod kątem statusu EGFR. W niedawnym badaniu (Bentzen SM i in., 2005) pozytywne barwienie immunohistochemiczne dla statusu EGFR wiązało się z korzyścią w kontroli lokoregionalnej u pacjentów z rakiem głowy i szyi otrzymujących CHART (ciągła hiperfrakcjonowana przyspieszona radioterapia), ale status EGFR nie miał wpływu na przeżycie lub odsetek odległych przerzutów. Dlatego proponujemy zbadać status EGFR u wszystkich kwalifikujących się pacjentów, ale leczyć ich bez selekcji pod kątem statusu EGFR.

Tarceva (wcześniej znana jako OSI-774) jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym, selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR. Wczesne dane kliniczne dotyczące preparatu Tarceva wskazują, że związek ten jest ogólnie bezpieczny i dobrze tolerowany w dawkach zapewniających docelowe skuteczne stężenie na podstawie eksperymentów nieklinicznych. Niedawno zakończone, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie (BR.21) wykazało, że Tarceva jako pojedynczy lek znacznie poprawia przeżycie pacjentów z nieuleczalnym NSCLC w stadium IIIb/IV, u których standardowe leczenie zaawansowanej lub przerzutowej choroby zakończyło się niepowodzeniem (Pasterz F. i in., 2000 i 2005). W badaniu klinicznym fazy II (Jackman D i in., 2007) z udziałem 80 pacjentów w wieku >70 lat, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii, z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy otrzymywali erlotynib jako terapię pierwszego rzutu, zachęcająca mediana czasu przeżycia (MST) odnotowano 10,9 miesiąca, przy czym obecność mutacji EGFR silnie korelowała z kontrolą choroby i przeżyciem.

Podsumowując, połączenie erlotynibu z hipofrakcjonowaną RT klatki piersiowej może potencjalnie znacznie poprawić miejscową kontrolę guza u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, w oparciu o teoretyczne rozważania dotyczące hamowania EGFR, zwiększonego zabijania komórek nowotworowych przy większych frakcjach RT i dowodów przedklinicznych na synergizm między RT a erlotynibem.

Nasza hipoteza jest taka, że ​​dodanie erlotynibu do RT spowoduje uwrażliwienie na promieniowanie, zwiększając tym samym prawdopodobieństwo miejscowej kontroli guza w porównaniu z samą RT. Kontynuacja leczenia erlotynibem po zakończeniu RT spowoduje dalsze zahamowanie wzrostu guza, zarówno ogólnoustrojowe, jak i miejscowe, wydłużając przeżycie wolne od choroby i przeżycie całkowite.

Wszyscy kwalifikujący się pacjenci zostaną zapisani, bez względu na status EGFR. Konsekwencje prospektywnego badania przesiewowego pacjentów pod kątem mutacji EGFR lub liczby kopii genu oraz sposobu selekcji pacjentów do późniejszego leczenia pozostają do określenia (Janne P i in., 2005; Shepherd i in., 2005). W związku z tym pacjenci nie zostaną wykluczeni z udziału w badaniu na podstawie badania EGFR. Status EGFR zostanie oceniony za pomocą testu FISH w próbkach tkanek pobranych z biopsji lub resekcji, a test zostanie przeprowadzony przez laboratorium komercyjne.