Um estudo da radioterapia (RT) com Erlotinib Plus para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado ou inoperável

Hipótese/Justificativa: O câncer de pulmão é a causa número um de mortalidade relacionada ao câncer em homens e mulheres nos Estados Unidos, com mais de 170.000 casos diagnosticados anualmente. A taxa de sobrevida global em 5 anos permanece em 14%, apesar de décadas de pesquisa clínica. A RT torácica é o tratamento padrão para NSCLC localmente avançado (estágio III), em combinação com quimioterapia em pacientes favoráveis. O câncer de pulmão metastático (estágio IV) é tratado com quimioterapia sistêmica, com adição de RT para paliação dos sintomas do tumor. A maioria dos cânceres de pulmão se apresenta como tumores grandes, medindo de 2 a 7 cm em sua maior dimensão. Portanto, não é difícil entender que apenas 16% dos pacientes experimentam uma resolução completa de seus tumores irradiados dentro de 3 meses após um curso de RT fracionada padrão (2,0 Gy por dia) e quimioterapia.

A partir dos princípios básicos defendidos por Fletcher, acredita-se que doses padrão fracionadas de RT de até 100,0 Gy podem ser necessárias para esterilizar tumores de tamanho frequentemente encontrados na prática clínica. A probabilidade de controle do tumor para carcinoma broncogênico pode ser estimada em 10% para tumores maiores que 4 cm com uma dose de 80,0 Gy, com a suposição de que um câncer de pulmão de tamanho médio pode exigir doses além de 100,0 Gy padrão fracionado para ter uma probabilidade de 50% a 80% de controlar o tumor. Isso foi demonstrado na abordagem de "radioablação estereotáxica" para pacientes com NSCLC de estágio I clinicamente inoperável, nos quais 20 Gy por fração para um total de 60 Gy (equivalente a BED de > 100 Gy) resultou em um excelente controle local de > 90% (Timmerman R et al, 2006; Onishi H et al, 2007).

RT hipofracionada: é geralmente aceito que a presença de células cronicamente hipóxicas dentro dos tumores pode ser uma causa importante de radiorresistência e falha local resultante na radioterapia, particularmente em grandes tumores sólidos, como NSCLC locorregionalmente avançado. Experimentos in vitro indicaram que a dose necessária para matar células gravemente hipóxicas é da ordem de 2 ou 3 vezes a dose necessária para células óxicas. Portanto, administrar uma dose maior de RT ao tumor pode resultar em maior morte de células tumorais e melhor controle local. Uma das abordagens para aumentar a dose de RT é usar RT hipofracionada, que não apenas aumenta a dose, mas também reduz o tempo total de tratamento. A justificativa radiobiológica para RT hipofracionada foi descrita por Mehta et al (Mehta et al, 2001). Com base nessas suposições teóricas, a Universidade de Wisconsin concluiu recentemente um estudo de escalonamento de dose de tamanhos de fração progressivamente crescentes em RT torácica para câncer de pulmão. Esses tamanhos maiores de fração de RT podem exigir campos de radiação "mais apertados" (para obter uma preservação confiável de tecido normal) e precisão aprimorada da entrega de RT, algo que é oferecido pela imobilização SBF (Stereotactic Body Frame) e verificação diária de imagem baseada em tomografia computadorizada do tumor posição. Mais experiências foram relatadas na literatura sobre esquemas hipofracionados para câncer de pulmão. Investigadores japoneses (Nagata Y et al, 2002) trataram 40 pacientes com tumores T1-T3N0 ou metástases pulmonares com 10-12 Gy por fração para um total de 40-48 Gy. Não foram observadas complicações pulmonares (ou outras) >Grau 2 e o controle local foi de 100% no subgrupo de tumores pulmonares primários. Outro grupo do Japão (Onimaru R et al, 2003) relatou 45 pacientes com tumores pulmonares primários de até 6 cm recebendo 7,5 Gy por fração até 60 Gy (lesões <3 cm) ou 6 Gy por frações até 48 Gy (lesões de 3 a 6 cm) . Um paciente com tumor central morreu de úlcera induzida por radiação no esôfago. Um paciente com lesão periférica apresentou dor na parede torácica de Grau 2. A taxa de controle local de 3 anos foi de 80%. Nenhum evento respiratório adverso foi observado.

O regime "último" de RT hipofracionada de 60 Gy administrado em 3 frações de 20 Gy cada demonstrou ser viável e altamente eficaz em pacientes com tumores de NSCLC estágio I medicamente inoperáveis ​​medindo até 7 cm e localizados fora das vias aéreas centrais (Timmerman et al, 2006). No entanto, o mesmo esquema foi associado a uma alta incidência de toxicidade grave se aplicado na via aérea central. Uma vez que a maioria dos tumores em pacientes com NSCLC estágio III e IV está localizada centralmente, um novo regime hipofracionado precisa ser desenvolvido especificamente para eles.

Em nossa instituição, concluímos um estudo de Fase I/II iniciado pelo investigador de RT hipofracionada com escalonamento de dose administrado concomitantemente com Gefitinib (Iressa) com Gefitinib continuado após o término da RT até a progressão ou toxicidade. São aplicados três níveis de dose de RT: 4,2 Gy em 10 frações a 42 Gy; 4,2 Gy em 12 frações 50,4 Gy e 4,2 Gy em 15 frações para 63 Gy. Os pacientes elegíveis são aqueles com NSCLC de Estágio III ou IV que precisaram de RT torácica e não puderam receber quimioterapia. Nenhuma seleção pelo status do receptor EGFR foi aplicada. Um total de 12 pacientes foram inscritos. As principais toxicidades foram pulmonares (1 pneumonite de grau 2; 1 pneumonia infecciosa de grau 3; 1 pneumonia de grau 4). Houve 1 dor abdominal de grau 3. Um paciente (com tumor torácico controlado) morreu devido à toxicidade tardia da radiação esofágica (fístula traqueoesofágica em um cenário de divertículos esofágicos pré-existentes) aos 12 meses de RT. Apenas um paciente apresentou progressão local do tumor irradiado, o que é bastante animador e pode corroborar a hipótese do efeito radiossensibilizante dos inibidores de EGFR. A partir de agora, o tempo médio de sobrevida para todos os 12 pacientes inscritos é de 9 meses (intervalo: 1-26 meses) a partir do momento do início do Gefitinibe, o que é um resultado encorajador na maioria dos pacientes pré-tratados, muitos com doença metastática (Werner-Wasik et al , apresentação oral, First ESMO/IASLC European Meeting on Lung Cancer, Genebra, Suíça, abril de 2008).

Como o gefitinibe não está disponível para uso mais amplo, estamos propondo um estudo de erlotinibe com RT hipofracionada em um cenário de Fase II com o objetivo principal de avaliar a eficácia de tal combinação. Não há evidência direta de que pacientes recebendo inibidores de EGFR e RT concomitantemente precisem ser pré-selecionados com relação ao estado de EGFR. Em um estudo recente (Bentzen SM et al, 2005), a coloração imuno-histoquímica positiva para status de EGFR foi associada a um benefício no controle locorregional em pacientes com câncer de cabeça e pescoço recebendo CHART (radioterapia acelerada hiperfracionada contínua), mas o status de EGFR não teve efeito sobre a sobrevivência ou taxa de metástases distantes. Portanto, propomos investigar o status de EGFR em todos os pacientes elegíveis, mas tratá-los sem seleção para o status de EGFR.

Tarceva (anteriormente conhecido como OSI-774) é um potente inibidor seletivo oralmente ativo da tirosina quinase EGFR. Dados clínicos iniciais com Tarceva indicam que o composto é geralmente seguro e bem tolerado em doses que fornecem a concentração efetiva alvo com base em experimentos não clínicos. Um estudo recém-concluído, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (BR.21) mostrou que Tarceva como um agente único melhora significativamente a sobrevida de pacientes com estágio IIIb/IV incurável do NSCLC que falharam na terapia padrão para doença avançada ou metastática (Shepherd F et al, 2000 e 2005). Em um ensaio clínico de Fase II (Jackman D et al, 2007) de 80 pacientes virgens de quimioterapia >70 anos de idade com câncer de pulmão de células não pequenas avançado que receberam erlotinibe como terapia de primeira linha, um tempo médio de sobrevida (MST) encorajador de 10,9 meses, com a presença de mutações EGFR fortemente correlacionada com o controle da doença e sobrevida.

Em resumo, uma combinação de erlotinibe com RT torácica hipofracionada tem o potencial de melhorar significativamente o controle local do tumor em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas, com base em considerações teóricas de inibição de EGFR, aumento da morte de células tumorais com frações de RT maiores e evidências pré-clínicas para sinergismo entre RT e erlotinib.

Nossa hipótese é que a adição de erlotinibe à RT resultará em radiossensibilização, aumentando assim a probabilidade de controle local do tumor sobre a RT isolada. O erlotinibe de manutenção após a conclusão da RT resultará em maior inibição do crescimento tumoral, tanto sistêmica quanto localmente, prolongando a sobrevida livre de doença e a sobrevida global.

Todos os pacientes elegíveis serão inscritos, independentemente do status do EGFR. As implicações da triagem prospectiva de pacientes para mutações EGFR ou número de cópias do gene e como os pacientes devem ser selecionados para tratamento subsequente ainda precisam ser definidos (Janne P et al, 2005; Shepherd f et al, 2005). Portanto, os pacientes não serão excluídos da participação no estudo com base no teste de EGFR. O status do EGFR será avaliado pelo ensaio FISH em amostras de tecido de biópsia ou ressecção e o teste será realizado por um laboratório comercial.