Un estudio de erlotinib más radioterapia (RT) para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o inoperable

Hipótesis/Fundamento: El cáncer de pulmón es la causa número uno de mortalidad relacionada con el cáncer tanto en hombres como en mujeres en los Estados Unidos, con más de 170 000 casos diagnosticados anualmente. La tasa de supervivencia general a 5 años sigue siendo del 14 % a pesar de décadas de investigación clínica. La RT torácica es el tratamiento estándar para el NSCLC localmente avanzado (etapa III), en combinación con quimioterapia en pacientes favorables. El cáncer de pulmón metastásico (etapa IV) se trata con quimioterapia sistémica, además de RT para paliar los síntomas del tumor. La mayoría de los cánceres de pulmón se presentan como tumores grandes, que miden de 2 a 7 cm en su dimensión más grande. Por lo tanto, no es difícil entender que solo el 16 % de los pacientes experimentan una resolución completa de sus tumores irradiados dentro de los 3 meses posteriores a un curso de RT estándar fraccionada (2,0 Gy diarios) y quimioterapia.

A partir de los principios básicos defendidos por Fletcher, se cree que pueden ser necesarias dosis fraccionadas estándar de RT de hasta 100,0 Gy para esterilizar tumores del tamaño que se encuentra con frecuencia en la práctica clínica. La probabilidad de control del tumor para el carcinoma broncogénico se puede estimar en un 10 % para tumores de más de 4 cm con una dosis de 80,0 Gy, con la suposición de que un cáncer de pulmón de tamaño promedio puede requerir dosis superiores a 100,0 Gy estándar fraccionada para tener una probabilidad del 50% al 80% de controlar el tumor. Esto se ha demostrado en el enfoque de "radioablación estereotáctica" para pacientes con NSCLC en estadio I médicamente inoperable, en quienes 20 Gy por fracción hasta un total de 60 Gy (un equivalente BED de > 100 Gy) resultó en un excelente control local de > 90% (Timmerman R et al, 2006; Onishi H et al, 2007).

RT hipofraccionada: en general, se acepta que la presencia de células crónicamente hipóxicas dentro de los tumores puede ser una causa importante de radiorresistencia y el fracaso local resultante en la radioterapia, particularmente en tumores sólidos grandes como el NSCLC locorregionalmente avanzado. Experimentos in vitro indicaron que la dosis necesaria para matar células gravemente hipóxicas es del orden de 2 o 3 veces la dosis necesaria para células óxicas. Por lo tanto, administrar una dosis más alta de RT al tumor puede resultar en una mayor destrucción de células tumorales y un mejor control local. Uno de los enfoques para aumentar la dosis de RT es usar RT hipofraccionada, que no solo aumenta la dosis, sino que también reduce el tiempo total de tratamiento. La justificación radiobiológica de la RT hipofraccionada fue descrita por Mehta et al (Mehta et al, 2001). Sobre la base de estos supuestos teóricos, la Universidad de Wisconsin completó recientemente un estudio de escalamiento de dosis de tamaños de fracción cada vez mayores en RT torácica para el cáncer de pulmón. Tales tamaños de fracción de RT más grandes pueden requerir campos de radiación "más estrictos" (para lograr una preservación confiable del tejido normal) y una precisión mejorada de la administración de RT, algo que se logra con la inmovilización SBF (Stereotactic Body Frame) y la verificación diaria de imágenes del tumor basada en la tomografía computarizada. posición. Se han informado más experiencias en la literatura sobre regímenes hipofraccionados para el cáncer de pulmón. Investigadores japoneses (Nagata Y et al, 2002) trataron a 40 pacientes con tumores T1-T3N0 o metástasis pulmonares con 10-12 Gy por fracción hasta un total de 40-48 Gy. No se observaron complicaciones pulmonares (u otras) > Grado 2 y el control local fue del 100% en el subgrupo de tumores pulmonares primarios. Otro grupo de Japón (Onimaru R et al, 2003) informó sobre 45 pacientes con tumores primarios de pulmón de hasta 6 cm que recibieron 7,5 Gy por fracción a 60 Gy (lesiones <3 cm) o 6 Gy por fracciones a 48 Gy (lesiones de 3-6 cm) . Un paciente con un tumor central murió de una úlcera inducida por radiación en el esófago. Un paciente con una lesión periférica experimentó dolor en la pared torácica de Grado 2. La tasa de control local a 3 años fue del 80%. No se observaron eventos respiratorios adversos.

Se ha demostrado que el régimen de RT hipofraccionado "último" de 60 Gy administrado en 3 fracciones de 20 Gy cada una es factible y muy eficaz en pacientes con tumores de NSCLC en estadio I médicamente inoperables que miden hasta 7 cm y están ubicados fuera de las vías respiratorias centrales (Timmerman et al. al, 2006). Sin embargo, el mismo régimen se asoció con una alta incidencia de toxicidad grave si se aplicaba a las vías respiratorias centrales. Dado que la mayoría de los tumores en pacientes con NSCLC en estadio III y IV se localizan centralmente, es necesario desarrollar un nuevo régimen hipofraccionado específicamente para ellos.

En nuestra institución, hemos completado un ensayo de Fase I/II iniciado por un investigador de RT hipofraccionada de dosis escalada administrada simultáneamente con Gefitinib (Iressa) con Gefitinib continuado después de completar la RT hasta progresión o toxicidad. Se aplican tres niveles de dosis de RT: 4,2 Gy en 10 fracciones a 42 Gy; 4,2 Gy en 12 fracciones 50,4 Gy y 4,2 Gy en 15 fracciones a 63 Gy. Los pacientes elegibles son aquellos con NSCLC en estadio III o IV que necesitaron RT torácica y no pudieron recibir quimioterapia. No se ha aplicado ninguna selección por el estado del receptor de EGFR. Se han inscrito un total de 12 pacientes. Las principales toxicidades fueron pulmonares (1 neumonitis de grado 2; 1 neumonía infecciosa de grado 3; 1 neumonitis de grado 4). Había 1 dolor abdominal grado 3. Un paciente (con tumor torácico controlado) falleció debido a la toxicidad tardía por radiación esofágica (fístula traqueoesofágica en un contexto de divertículos esofágicos preexistentes) a los 12 meses de la RT. Solo un paciente experimentó progresión local del tumor irradiado, lo que es muy alentador y puede apoyar la hipótesis del efecto radiosensibilizador de los inhibidores de EGFR. A partir de ahora, el tiempo medio de supervivencia para los 12 pacientes inscritos es de 9 meses (rango: 1-26 meses) desde el momento de iniciar Gefitinib, lo que es un resultado alentador en la mayoría de los pacientes pretratados, muchos con enfermedad metastásica (Werner-Wasik et al. , presentación oral, Primera reunión europea ESMO/IASLC sobre cáncer de pulmón, Ginebra, Suiza, abril de 2008).

Dado que Gefitinib no está disponible ahora para un uso más amplio, proponemos un estudio de erlotinib con RT hipofraccionada en un entorno de Fase II con el objetivo principal de evaluar la eficacia de dicha combinación. No hay evidencia directa de que los pacientes que reciben inhibidores de EGFR y RT deban ser preseleccionados con respecto al estado de EGFR. En un estudio reciente (Bentzen SM et al, 2005), la tinción inmunohistoquímica positiva para el estado de EGFR se asoció con un beneficio en el control locorregional en pacientes con cáncer de cabeza y cuello que recibieron CHART (radioterapia acelerada hiperfraccionada continua), pero el estado de EGFR no tuvo ningún efecto. sobre la supervivencia o la tasa de metástasis a distancia. Por lo tanto, proponemos investigar el estado de EGFR en todos los pacientes elegibles, pero tratarlos sin selección para el estado de EGFR.

Tarceva (anteriormente conocido como OSI-774) es un inhibidor selectivo, potente y activo por vía oral de la tirosina quinasa EGFR. Los primeros datos clínicos con Tarceva indican que el compuesto es generalmente seguro y bien tolerado en dosis que brindan la concentración efectiva deseada en base a experimentos no clínicos. Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo recientemente finalizado (BR.21) ha demostrado que Tarceva como agente único mejora significativamente la supervivencia de los pacientes con NSCLC incurable en estadio IIIb/IV que han fracasado con la terapia estándar para la enfermedad avanzada o metastásica (Pastor F et al, 2000 y 2005). En un ensayo clínico de Fase II (Jackman D et al, 2007) de 80 pacientes mayores de 70 años que nunca habían recibido quimioterapia con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado que recibieron erlotinib como terapia de primera línea, se observó un tiempo medio de supervivencia (MST) alentador. de 10,9 meses, con la presencia de mutaciones de EGFR fuertemente correlacionadas con el control de la enfermedad y la supervivencia.

En resumen, una combinación de erlotinib con RT torácica hipofraccionada tiene el potencial de mejorar significativamente el control tumoral local en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, según consideraciones teóricas de inhibición de EGFR, aumento de la destrucción de células tumorales con fracciones de RT más grandes y evidencia preclínica. para la sinergia entre RT y erlotinib.

Nuestra hipótesis es que la adición de erlotinib a la RT resultará en radiosensibilización, aumentando así la probabilidad de control local del tumor sobre la RT sola. El mantenimiento con erlotinib al finalizar la RT dará como resultado una mayor inhibición del crecimiento tumoral, tanto a nivel sistémico como local, alargando la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia general.

Se inscribirán todos los pacientes elegibles, sin tener en cuenta el estado de EGFR. Quedan por definirse las implicaciones de la detección prospectiva de mutaciones de EGFR o el número de copias del gen en los pacientes y cómo deben seleccionarse los pacientes para el tratamiento posterior (Janne P et al, 2005; Shepherd f et al, 2005). Por lo tanto, los pacientes no serán excluidos de la participación en el ensayo en función de las pruebas de EGFR. El estado de EGFR se evaluará mediante el ensayo FISH en muestras de tejido de biopsia o resección y la prueba la realizará un laboratorio comercial.