重度の子癇前症の既往がある女性におけるエノキサパリンによる母体および周産期合併症の予防 (HEPEPE)

1. 研究の目的: 低分子量ヘパリン (LMWH) エノキサパリンが、妊娠 34 週未満で重度の子癇前症を以前に発症した女性の母体および周産期の複合罹患率を低下させるかどうかを判断すること。

2. 患者と方法: 患者の 2 つのグループを比較する多施設、前向き、無作為化試験:

   • 最初のグループは、妊娠 35 週まではアスピリン 100 mg/日、出産まではエノキサパリン 4000 UI/日を皮下投与。
   • 2 番目のグループは、妊娠 35 週までアスピリン 100 mg/日を単独で投与。

   7〜13週間の最初の出生前訪問で、包含基準と除外基準が検索されます。 ランダム化は、インターネット ソフトウェアによって実行されます。 センターによる実施となります。

   最初の出生前訪問で無作為化した後、患者は上記のようにアスピリン-エノキサパリンまたはアスピリン単独に割り当てられます。 エノキサパリンは、分娩当日または分娩を必要とする合併症の発生後に中止されます。 妊娠管理は、標準治療の推奨に従って実施されます。 毎月、血小板数および血管新生因子（sFlt1、sEng、遊離PlGFおよびVEGF）の分析のために血液サンプルが採取されます。 さらに、血液サンプルは、血栓症の精査のための最初の出生前訪問時に採取されます（Prot C、Factor V Leiden、プロトロンビン遺伝子多型）。 研究中、血小板数の結果のみが地元の研究者に提供されます。 他のすべての分析は、研究の最後に NIMES の Pr Gris によって行われ、臨床結果は知らされません。

3. 統計分析: 妊娠 34 週未満で以前に重度の子癇前症を患った女性は、次の妊娠時に複合罹患率 (上記で定義した主要転帰) が発生するリスクが 40% あります。 LMWHエノキサパリンで治療された女性において、上記で定義された複合罹患率が33%減少したことは、効果的であると考えられています。 アルファ リスクが 0.05、ベータ リスクが 0.20 の場合、必要な患者数は 255 人です (修正番号 2 - 2011 年 6 月 12 日承認)。 この治験は、「治験の意図」として分析されます。 一次結果の中間分析は行われません。 結果はセンターごとに階層化されます。

   一次結果（カテゴリ変数）は、カイ二乗検定によって分析されます。 二次結果は、カテゴリ変数のカイ 2 乗検定または連続変数の ANOVA によって分析されます。

   統計的有意性は p 値で考慮されます

4. 含まれていない患者のレジストリ: 試験に不適格であった各患者は、除外の理由と同様にレジストリに記録されます。
5. 有害な転帰の分析のための独立委員会：独立した委員会は、研究終了時の統計分析の前に、母体および周産期の有害な転帰を分析します。 この分析は、患者に割り当てられた治療のために盲検化されます。

6. 定義:

   • 子癇前症: 子癇前症は、妊娠高血圧症 (妊娠 20 週以降、収縮期血圧 > 140 mmHg および/または拡張期血圧 > 90 mmHg、少なくとも 4 時間間隔で持続、または持続的拡張期血圧) の関連によって定義されます。 > 110 mmHg) およびタンパク尿 (24 時間タンパク尿 > 300 mg、または少なくとも 4 時間間隔で少なくとも 1+ 持続)。
   • 胎児発育制限: 胎児発育制限は、出生時体重 < 10 パーセンタイルによって定義されます。

   • 胎盤剥離: 胎盤剥離は、出血と以下の基準のいずれかの関連によって定義されます。

     • 異常な胎児心拍数、
     • 腹痛、
   • 周産期死亡: 周産期死亡は、妊娠 22 週から生後 28 日までの胎児期または新生児期に発生する死亡です。
   • 重度の子癇前症は、子癇前症の女性において、次の基準のいずれかの存在によって定義されます。

母体:

• -重度の高血圧（収縮期血圧> 160 mmHgおよび/または拡張期血圧> 110 mm Hg）、
• 持続的な頭痛や視覚障害、
• 心窩部または RUQ の持続的な痛み、
• 24時間タンパク尿≧5gr、
• 乏尿 < 500 ml/24h、または血清クレアチニン > 120 µmol/L、
• 子癇、
• 肺水腫、
• 突然、
• 血小板数 < 100,000/μL、
• 乳酸脱水素酵素 (LDH) > 600U/L、アスパラギン酸トランスアミナーゼ (ASAT) > 2 正常。

胎児:

• 重度の胎児発育制限 (< 5ème パーセンタイル)
• 重度の羊水過少症。