Prevence mateřských a perinatálních komplikací enoxaparinem u žen s předchozí těžkou preeklampsií (HEPEPE)

1. Účel studie: Zjistit, zda nízkomolekulární heparin (LMWH) enoxaparin snižuje míru mateřské a perinatální složené morbidity u žen, které dříve měly těžkou preeklampsii, která se vyskytla v méně než 34. týdnu těhotenství.

2. Pacienti a metody: Multicentrická, prospektivní, randomizovaná studie porovnávající 2 skupiny pacientů:

   • První skupina léčena aspirinem 100 mg/den do 35. týdne gestace a enoxaparinem subkutánně 4000 UI/den až do porodu.
   • Druhá skupina léčena samotným aspirinem 100 mg/den až do 35. týdne těhotenství.

   Při první prenatální návštěvě mezi 7-13 týdny budou vyhledána kritéria pro zařazení a vyloučení. Randomizace bude provedena internetovým softwarem. Provede ji středisko.

   Po randomizaci při první prenatální návštěvě budou pacienti rozděleni na aspirin-enoxaparin nebo samotný aspirin, jak je uvedeno výše. Enoxaparin bude vysazen v den porodu nebo po výskytu komplikace, která vyžaduje porod. Řízení těhotenství bude prováděno podle doporučení standardní péče. Každý měsíc budou odebírány vzorky krve pro stanovení počtu krevních destiček a analýzy angiogenních faktorů (sFlt1, sEng, volný PlGF a VEGF). Kromě toho bude při první prenatální návštěvě odebrán vzorek krve pro vyšetření trombofilie (Prot C, faktor V Leiden, polymorfismus genu protrombinu). Během studie budou místním výzkumníkům poskytnuty pouze výsledky počtu krevních destiček. Všechny ostatní analýzy budou provedeny na konci studie Pr Grisem v NIMES a budou zaslepeny klinickými výsledky.

3. Statistická analýza: Ženy s předchozí závažnou preeklampsií v méně než 34. týdnu těhotenství mají 40% riziko výskytu kombinované morbidity (primární výsledek definovaný výše) v příštím těhotenství. Za účinný je považován 33% pokles výše definované kombinované morbidity u žen léčených LMWH enoxaparinem. S rizikem alfa 0,05 a rizikem beta 0,20 je potřebný počet pacientů 255 (dodatek č. 2 schválen 6. 12. 2011) . Tato studie bude analyzována jako „studie se záměrem léčit“. Nebude provedena žádná prozatímní analýza primárního výsledku. Výsledky budou stratifikovány podle středu.

   Primární výsledek (kategoriální proměnná) bude analyzován chí-kvadrát testem. Sekundární výsledky budou analyzovány chí-kvadrát testem pro kategorické proměnné nebo ANOVA pro spojité proměnné.

   Statistická významnost bude uvažována s hodnotou p

4. Registr nezařazených pacientů: Každý pacient, který nebyl způsobilý pro studii, bude uveden v registru a také důvod vyloučení.
5. Nezávislá komise pro analýzu nepříznivých výsledků: Nezávislá komise bude analyzovat nepříznivé mateřské a perinatální výsledky před statistickou analýzou na konci studie. Tato analýza bude zaslepena pro léčbu přidělenou pacientům.

6. Definice:

   • Preeklampsie: Preeklampsie je definována asociací gestační hypertenze (po 20. týdnu těhotenství systolický krevní tlak > 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg, přetrvávající s odstupem alespoň 4 hodin, nebo přetrvávající diastolický krevní tlak > 110 mmHg) a proteinurie (24hodinová proteinurie > 300 mg, nebo alespoň 1+ přetrvávající alespoň s odstupem 4 hodin).
   • Omezení růstu plodu: Omezení růstu plodu je definováno porodní hmotností < 10. percentil.

   • Abruptio placentae: Abruptio placenta je definováno spojením krvácení a jedním z následujících kritérií:

     • Abnormální srdeční frekvence plodu,
     • Bolest břicha,
   • Perinatální smrt: Perinatální smrt je smrt, ke které dochází během fetálního nebo novorozeneckého období, od 22. týdne gestace do 28. dne života.
   • Těžká preeklampsie je definována u ženy s preeklampsií přítomností jednoho z následujících kritérií:

Mateřský:

• Těžká hypertenze (systolický krevní tlak > 160 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak > 110 mm Hg),
• přetrvávající bolesti hlavy nebo poruchy vidění,
• Přetrvávající epigastrická bolest nebo bolest RUQ,
• 24 hodin proteinurie ≥ 5 g,
• oligurie < 500 ml/24h nebo sérový kreatinin > 120 µmol/l,
• eklampsie,
• Plicní otok,
• přerušení,
• Počet krevních destiček < 100 000/µL,
• laktátdehydrogenáza (LDH) > 600U/L, aspartáttransamináza (ASAT) > 2 normální.

Fetální:

• Závažné omezení růstu plodu (< 5ème percentil)
• Těžký oligohydramnion.