Zapobieganie powikłaniom matczynym i okołoporodowym przez enoksaparynę u kobiet z ciężkim stanem przedrzucawkowym w przeszłości (HEPEPE)

1. Cel badania: Określenie, czy enoksaparyna z heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) zmniejsza częstość występowania złożonej chorobowości matek i okołoporodowych u kobiet, u których wcześniej występował ciężki stan przedrzucawkowy, który wystąpił przed 34 tygodniem ciąży.

2. Pacjenci i metody: Wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane badanie porównujące 2 grupy pacjentów:

   • Pierwsza grupa leczona aspiryną 100 mg/dobę do 35 tygodnia ciąży i enoksaparyną podskórnie 4000 UI/dobę do porodu.
   • Druga grupa leczona samą aspiryną w dawce 100 mg/dobę do 35 tygodnia ciąży.

   Podczas pierwszej wizyty prenatalnej między 7 a 13 tygodniem zostaną przeszukane kryteria włączenia i wyłączenia. Randomizacja zostanie przeprowadzona przez oprogramowanie internetowe. Przeprowadzi ją ośrodek.

   Po randomizacji podczas pierwszej wizyty prenatalnej pacjentki zostaną przydzielone do grup aspiryny-enoksaparyny lub samej aspiryny, jak wspomniano powyżej. Enoksaparyna zostanie odstawiona w dniu porodu lub po wystąpieniu powikłania wymagającego porodu. Zarządzanie ciążą będzie prowadzone zgodnie z zaleceniami standardowej opieki. Co miesiąc pobierane będą próbki krwi w celu oznaczenia liczby płytek krwi oraz analizy czynników angiogennych (sFlt1, sEng, wolnego PlGF i VEGF). Ponadto podczas pierwszej wizyty prenatalnej zostanie pobrana próbka krwi w celu zbadania trombofilii (Prot C, Factor V Leiden, polimorfizm genu protrombiny). Tylko wyniki liczby płytek krwi zostaną przekazane lokalnym badaczom podczas badania. Wszystkie inne analizy zostaną przeprowadzone pod koniec badania przez Pr Gris z NIMES i nie będą uwzględniać wyników klinicznych.

3. Analiza statystyczna: Kobiety, u których wcześniej występował ciężki stan przedrzucawkowy przed 34. tygodniem ciąży, mają 40% ryzyko wystąpienia złożonej chorobowości (pierwotny punkt końcowy zdefiniowany powyżej) w następnej ciąży. Za skuteczne uważa się zmniejszenie o 33% złożonej chorobowości zdefiniowanej powyżej u kobiet leczonych enoksaparyną LMWH. Przy ryzyku alfa równym 0,05 i ryzyku beta równym 0,20 liczba potrzebnych pacjentów wynosi 255 (poprawka nr 2 zatwierdzona 12.06.2011). To badanie zostanie przeanalizowane jako „badanie z zamiarem leczenia”. Nie zostanie przeprowadzona żadna analiza pośrednia dla głównego wyniku. Wyniki zostaną podzielone według ośrodków.

   Pierwotny wynik (zmienna kategoryczna) zostanie przeanalizowany za pomocą testu chi-kwadrat. Wyniki drugorzędne zostaną przeanalizowane za pomocą testu chi-kwadrat dla zmiennych kategorycznych lub ANOVA dla zmiennych ciągłych.

   Istotność statystyczna będzie rozpatrywana z wartością p

4. Rejestr pacjentów niewłączonych: Każdy pacjent, który nie został zakwalifikowany do badania, zostanie odnotowany w rejestrze wraz z powodem wykluczenia.
5. Niezależna komisja ds. analizy niekorzystnych wyników: Niezależna komisja przeanalizuje niekorzystne wyniki dla matki i okołoporodowe przed analizą statystyczną pod koniec badania. Ta analiza będzie zaślepiona dla leczenia przydzielonego pacjentom.

6. definicje:

   • Stan przedrzucawkowy: stan przedrzucawkowy definiuje się jako współwystępowanie nadciśnienia ciążowego (po 20. tygodniu ciąży skurczowe ciśnienie krwi > 140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg, utrzymujące się co najmniej w > 110 mmHg) i białkomocz (24-godzinny białkomocz > 300 mg lub co najmniej 1+ utrzymujący się w odstępie co najmniej 4 godzin).
   • Ograniczenie wzrostu płodu: Ograniczenie wzrostu płodu definiuje się jako masę urodzeniową < 10 percentyla.

   • Abruptio placentae: Abruptio łożysko jest definiowane przez związek krwawienia i jedno z następujących kryteriów:

     • Nieprawidłowe tętno płodu,
     • Ból brzucha,
   • Śmierć okołoporodowa: Śmierć okołoporodowa to śmierć, która nastąpiła w okresie płodowym lub noworodkowym, od 22 tygodnia ciąży do 28 dnia życia.
   • Ciężki stan przedrzucawkowy u kobiety ze stanem przedrzucawkowym określa się na podstawie jednego z następujących kryteriów:

Macierzyński:

• ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >160 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe >110 mmHg),
• uporczywe bóle głowy lub zaburzenia widzenia,
• Utrzymujący się ból w nadbrzuszu lub RUQ,
• białkomocz dobowy ≥ 5gr,
• Skąpomocz < 500 ml/24h lub stężenie kreatyniny w surowicy > 120 µmol/L,
• Rzucawka,
• Obrzęk płuc,
• Oderwanie się,
• liczba płytek krwi < 100 000/µL,
• dehydrogenaza mleczanowa (LDH) > 600 U/l, transaminaza asparaginianowa (ASAT) > 2 norma.

Płodowy:

• Poważne ograniczenie wzrostu płodu (< 5ème percentyl)
• Ciężkie małowodzie.