Forebygging av maternelle og perinatale komplikasjoner av Enoxaparin hos kvinner med tidligere alvorlig svangerskapsforgiftning (HEPEPE)

1. Formålet med studien: Å bestemme om lavmolekylært heparin (LMWH) enoksaparin reduserer frekvensen av morbiditet og perinatal sammensatt sykelighet hos kvinner som tidligere hadde en alvorlig svangerskapsforgiftning som oppstod ved mindre enn 34 ukers svangerskap.

2. Pasienter og metoder: Multisenter, prospektiv, randomisert studie som sammenligner 2 grupper av pasienter:

   • Første gruppe behandlet med aspirin 100 mg/dag til 35 ukers svangerskap og enoksaparin subkutant 4000 UI/dag frem til fødsel.
   • Andre gruppe behandlet med aspirin 100 mg/dag alene frem til 35 ukers svangerskap.

   Ved første prenatale besøk mellom 7-13 uker vil inklusjons- og eksklusjonskriterier bli gjennomsøkt. Randomisering vil bli utført av Internett-programvare. Det vil bli utført av senteret.

   Etter randomisering ved første prenatale besøk vil pasienter bli allokert til aspirin-enoksaparin eller aspirin alene som nevnt ovenfor. Enoksaparin vil bli stoppet dagen for fødselen eller etter forekomsten av en komplikasjon som nødvendiggjør fødsel. Graviditetsbehandling vil bli utført som anbefalt av standard omsorg. Hver måned vil det bli tatt blodprøver for antall blodplater og analyse av angiogene faktorer (sFlt1, sEng, fri PlGF og VEGF). I tillegg vil det bli tatt blodprøve ved første prenatale besøk for trombofili (Prot C, Factor V Leiden, Protrombin-gen-polymorfisme). Kun resultater av antall blodplater vil bli gitt til lokale etterforskere under studien. All annen analyse vil bli utført på slutten av studien av Pr Gris ved NIMES, og vil bli blindet for kliniske resultater.

3. Statistisk analyse: Kvinner med tidligere alvorlig svangerskapsforgiftning ved mindre enn 34 ukers svangerskap har 40 % risiko for forekomst av en sammensatt sykelighet (primært utfall definert ovenfor) ved neste graviditet. En 33 % reduksjon av den sammensatte sykeligheten definert ovenfor hos kvinner behandlet med LMWH enoksaparin anses å være effektiv. Med en alfarisiko på 0,05 og en betarisiko på 0,20, er antall pasienter som trengs 255 (endring nr. 2-godkjent 06/12/2011) . Denne studien vil bli analysert som en "Intention to treat-studie". Det vil ikke bli utført noen foreløpig analyse for det primære resultatet. Resultatene vil bli stratifisert etter senter.

   Primært utfall (kategorisk variabel) vil bli analysert ved kjikvadrattest. Sekundære utfall vil analyseres med kjikvadrattest for kategoriske variabler eller ANOVA for kontinuerlige variabler.

   Statistisk signifikans vil bli vurdert med en p-verdi

4. Register over ikke-inkluderte pasienter: Hver pasient som ikke har vært kvalifisert for studien vil bli notert i et register samt årsaken til ekskluderingen.
5. Uavhengig komité for analyse av uønsket utfall: En uavhengig komité vil analysere uønskede mors- og perinatale utfall før statistisk analyse ved slutten av studien. Denne analysen vil bli blindet for behandlingen som er tildelt pasientene.

6. Definisjoner:

   • Preeklampsi: Preeklampsi er definert av assosiasjonen til svangerskapshypertensjon (etter 20 ukers svangerskap, et systolisk blodtrykk > 140 mmHg og/eller et diastolisk blodtrykk > 90 mmHg, vedvarende med minst 4 timers mellomrom, eller et vedvarende diastolisk blodtrykk > 110 mmHg) og proteinuri (24 timers proteinuri > 300 mg, eller minst 1+ vedvarende med minst 4 timers mellomrom).
   • Fostervekstbegrensning: Fostervekstbegrensning er definert ved en fødselsvekt < 10. persentil.

   • Abruptio placentae: Abruptio placenta er definert av sammenhengen mellom blødning og ett av følgende kriterier:

     • Unormal føtal hjertefrekvens,
     • Magesmerter,
   • Perinatal død: Perinatal død er en død som inntreffer under foster- eller nyfødtperioden, fra 22 ukers svangerskap til 28. levedag.
   • Alvorlig svangerskapsforgiftning er definert hos en kvinne med svangerskapsforgiftning ved tilstedeværelsen av ett av følgende kriterier:

Mors:

• Alvorlig hypertensjon (systolisk blodtrykk >160 MmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 110 mm Hg),
• Vedvarende hodepine eller synsforstyrrelser,
• Vedvarende epigastrisk eller RUQ smerte,
• 24 timers proteinuri ≥ 5gr,
• Oliguri < 500 ml/24 timer, eller serumkreatinin > 120 µmol/L,
• Eklampsi,
• Lungeødem,
• Abrupt,
• Blodplateantall < 100 000/µL,
• laktatdehydrogenase (LDH) > 600U/L, aspartattransaminase (ASAT) > 2 normal.

Foster:

• Alvorlig fostervekstbegrensning (< 5ème persentil)
• Alvorlig oligohydramnios.