Prevención de complicaciones maternas y perinatales mediante enoxaparina en mujeres con preeclampsia grave previa (HEPEPE)

1. Propósito del estudio: Determinar si la enoxaparina de heparina de bajo peso molecular (HBPM) disminuye la tasa de morbilidad compuesta materna y perinatal en mujeres que previamente habían tenido una preeclampsia severa que ocurrió con menos de 34 semanas de gestación.

2. Pacientes y métodos: Ensayo multicéntrico, prospectivo, aleatorizado comparando 2 grupos de pacientes:

   • Primer grupo tratado con aspirina 100 mg/día hasta las 35 semanas de gestación y enoxaparina subcutánea 4000 UI/día hasta el parto.
   • Segundo grupo tratado con aspirina 100 mg/día solo hasta las 35 semanas de gestación.

   En la primera visita prenatal entre las semanas 7-13, se buscarán criterios de inclusión y exclusión. La aleatorización se realizará mediante un software de Internet. Se realizará por centro.

   Después de la aleatorización en la primera visita prenatal, los pacientes serán asignados a aspirina-enoxaparina o aspirina sola como se mencionó anteriormente. La enoxaparina se suspenderá el día del parto o después de que ocurra una complicación que requiera el parto. El manejo del embarazo se realizará según lo recomendado por la atención estándar. Mensualmente se extraerán muestras de sangre para recuento de plaquetas y análisis de factores angiogénicos (sFlt1, sEng, PlGF libre y VEGF). Además, se extraerá una muestra de sangre en la primera visita prenatal para el estudio de trombofilia (Prot C, Factor V Leiden, polimorfismo del gen de la protrombina). Solo los resultados del recuento de plaquetas se entregarán a los investigadores locales durante el estudio. Todos los demás análisis serán realizados al final del estudio por Pr Gris en NIMES, y estarán cegados a los resultados clínicos.

3. Análisis estadístico: Las mujeres con preeclampsia severa previa con menos de 34 semanas de gestación tienen un 40 % de riesgo de ocurrencia de una morbilidad compuesta (resultado primario definido anteriormente) en el siguiente embarazo. Se considera eficiente una disminución del 33% de la morbilidad compuesta definida anteriormente en mujeres tratadas con HBPM enoxaparina. Con un riesgo alfa de .05 y un riesgo beta de .20, el número de pacientes necesarios es de 255 (enmienda n°2-aprobada el 12/06/2011) . Este ensayo se analizará como un "estudio por intención de tratar". No se realizará ningún análisis intermedio para el resultado primario. Los resultados se estratificarán por centro.

   El resultado primario (variable categórica) se analizará mediante la prueba de chi-cuadrado. Los resultados secundarios se analizarán mediante la prueba de chi-cuadrado para variables categóricas o ANOVA para variables continuas.

   Se considerará significación estadística con un valor de p

4. Registro de pacientes no incluidos: Cada paciente que haya sido no elegible para el ensayo será anotado en un registro así como el motivo de la exclusión.
5. Comité independiente para el análisis de resultados adversos: un comité independiente analizará los resultados maternos y perinatales adversos antes del análisis estadístico al final del estudio. Este análisis será cegado para el tratamiento asignado a los pacientes.

6. Definiciones:

   • Preeclampsia: La preeclampsia se define por la asociación de hipertensión gestacional (después de las 20 semanas de gestación, presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg, persistente al menos con 4 horas de diferencia, o presión arterial diastólica persistente > 110 mmHg) y proteinuria (proteinuria de 24 horas > 300 mg, o al menos 1+ persistente al menos con 4 horas de diferencia).
   • Restricción del crecimiento fetal: La restricción del crecimiento fetal se define por un peso al nacer < percentil 10.

   • Desprendimiento de placenta: el desprendimiento de placenta se define por la asociación de sangrado y uno de los siguientes criterios:

     • Ritmo cardíaco fetal anormal,
     • Dolor abdominal,
   • Muerte perinatal: La muerte perinatal es aquella que ocurre durante el Período fetal o neonatal, desde la semana 22 de gestación hasta el día 28 de vida.
   • La preeclampsia severa se define, en una mujer con preeclampsia, por la presencia de uno de los siguientes criterios:

Materno:

• Hipertensión severa (presión arterial sistólica > 160 MmHg y/o presión arterial diastólica > 110 mm Hg),
• Dolores de cabeza persistentes o alteraciones visuales,
• Dolor epigástrico o RUQ persistente,
• proteinuria 24 horas ≥ 5gr,
• Oliguria < 500 ml/24h, o creatinina sérica > 120 µmol/L,
• Eclampsia,
• Edema pulmonar,
• Separación,
• Recuento de plaquetas < 100.000/ µL,
• lactato deshidrogenasa (LDH) > 600U/L, aspartato transaminasa (ASAT) > 2 normal.

Fetal:

• Restricción grave del crecimiento fetal (< 5ème percentil)
• Oligohidramnios severo.