Prevenção de complicações maternas e perinatais pela enoxaparina em mulheres com pré-eclâmpsia grave prévia (HEPEPE)

1. Objetivo do estudo: Determinar se a heparina de baixo peso molecular (HBPM) enoxaparina diminui a taxa de morbidade composta materna e perinatal em mulheres que tiveram previamente uma pré-eclâmpsia grave que ocorreu com menos de 34 semanas de gestação.

2. Pacientes e métodos: Estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado comparando 2 grupos de pacientes:

   • Primeiro grupo tratado com aspirina 100 mg/dia até 35 semanas de gestação e enoxaparina subcutânea 4.000 UI/dia até o parto.
   • Segundo grupo tratado apenas com aspirina 100 mg/dia até 35 semanas de gestação.

   Na primeira consulta pré-natal entre 7-13 semanas, serão pesquisados ​​os critérios de inclusão e exclusão. A randomização será realizada por software de internet. Será realizado por centro.

   Após a randomização na primeira consulta pré-natal, os pacientes serão alocados para aspirina-enoxaparina ou apenas aspirina, conforme mencionado acima. A enoxaparina será interrompida no dia do parto ou após a ocorrência de uma complicação que exija o parto. O manejo da gravidez será realizado conforme recomendado pelo tratamento padrão. A cada mês, serão coletadas amostras de sangue para contagem de plaquetas e análise de fatores angiogênicos (sFlt1, sEng, PlGF livre e VEGF). Além disso, uma amostra de sangue será coletada na primeira consulta pré-natal para investigação de trombofilia (Prot C, Fator V Leiden, polimorfismo do gene da protrombina). Apenas os resultados da contagem de plaquetas serão fornecidos aos investigadores locais durante o estudo. Todas as outras análises serão realizadas no final do estudo pelo Pr Gris no NIMES e serão cegas para os resultados clínicos.

3. Análise estatística: Mulheres com pré-eclâmpsia grave anterior com menos de 34 semanas de gestação têm um risco de 40% de ocorrência de uma morbidade composta (resultado primário definido acima) na próxima gravidez. Uma redução de 33% da morbidade composta definida acima em mulheres tratadas com enoxaparina HBPM é considerada eficiente. Com um risco alfa de 0,05 e um risco beta de 0,20, o número de pacientes necessários é de 255 (alteração n°2-aprovada em 06/12/2011) . Este estudo será analisado como um "estudo de intenção de tratar". Nenhuma análise provisória para o resultado primário será realizada. Os resultados serão estratificados por centro.

   O desfecho primário (variável categórica) será analisado pelo teste qui-quadrado. Os desfechos secundários serão analisados ​​pelo teste qui-quadrado para variáveis ​​categóricas ou ANOVA para variáveis ​​contínuas.

   A significância estatística será considerada com um valor p

4. Registro de pacientes não incluídos: Cada paciente não elegível para o estudo será anotado em um registro, bem como o motivo da exclusão.
5. Comitê independente para análise de resultado adverso: Um comitê independente analisará os resultados adversos maternos e perinatais antes da análise estatística no final do estudo. Esta análise será cega para o tratamento alocado para os pacientes.

6. Definições:

   • Pré-eclâmpsia: A pré-eclâmpsia é definida pela associação de hipertensão gestacional (após 20 semanas de gestação, pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg, persistente com pelo menos 4 horas de intervalo, ou pressão arterial diastólica persistente > 110 mmHg) e proteinúria (proteinúria de 24 horas > 300 mg, ou pelo menos 1+ persistente com pelo menos 4 horas de intervalo).
   • Restrição de crescimento fetal: A restrição de crescimento fetal é definida por um peso ao nascer < 10º percentil.

   • Abruptio placentae: O abruptio placentae é definido pela associação de sangramento e um dos seguintes critérios:

     • Frequência cardíaca fetal anormal,
     • Dor abdominal,
   • Morte perinatal: A morte perinatal é a morte que ocorre durante o período fetal ou neonatal, desde a 22ª semana de gestação até o 28º dia de vida.
   • A pré-eclâmpsia grave é definida, em uma mulher com pré-eclâmpsia, pela presença de um dos seguintes critérios:

Materno:

• Hipertensão grave (pressão arterial sistólica > 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 110 mm Hg),
• Dores de cabeça persistentes ou distúrbios visuais,
• Dor epigástrica persistente ou dor no quadrante superior direito,
• 24 horas proteinúria ≥ 5gr,
• Oligúria < 500 ml/24h, ou creatinina sérica > 120 µmol/L,
• Eclampsia,
• Edema pulmonar,
• Abrupção,
• Contagem de plaquetas < 100.000/µL,
• lactato desidrogenase (LDH) > 600U/L, aspartato transaminase (ASAT) > 2 normais.

Fetal:

• Restrição grave do crescimento fetal (< percentil 5ème)
• Oligoidrâmnio grave.