Prävention von mütterlichen und perinatalen Komplikationen durch Enoxaparin bei Frauen mit früherer schwerer Präeklampsie (HEPEPE)

1. Zweck der Studie: Es sollte bestimmt werden, ob niedermolekulares Heparin (LMWH) Enoxaparin die Rate der mütterlichen und perinatalen kombinierten Morbidität bei Frauen verringert, die zuvor eine schwere Präeklampsie hatten, die weniger als 34 Schwangerschaftswochen alt war.

2. Patienten und Methoden: Multizentrische, prospektive, randomisierte Studie zum Vergleich von 2 Patientengruppen:

   • Erste Gruppe behandelt mit Aspirin 100 mg/Tag bis zur 35. Schwangerschaftswoche und Enoxaparin subkutan 4000 UI/Tag bis zur Entbindung.
   • Zweite Gruppe behandelt mit Aspirin 100 mg/Tag allein bis zur 35. Schwangerschaftswoche.

   Beim ersten vorgeburtlichen Besuch zwischen 7-13 Wochen werden Ein- und Ausschlusskriterien gesucht. Die Randomisierung wird durch eine Internet-Software durchgeführt. Es wird vom Zentrum durchgeführt.

   Nach der Randomisierung bei der ersten vorgeburtlichen Untersuchung werden die Patienten, wie oben erwähnt, Aspirin-Enoxaparin oder Aspirin allein zugeteilt. Enoxaparin wird am Tag der Lieferung oder nach dem Auftreten einer Komplikation, die eine Lieferung erforderlich macht, abgesetzt. Das Schwangerschaftsmanagement wird wie von der Standardversorgung empfohlen durchgeführt. Jeden Monat werden Blutproben für die Blutplättchenzählung und die Analyse angiogener Faktoren (sFlt1, sEng, freies PlGF und VEGF) entnommen. Darüber hinaus wird beim ersten pränatalen Besuch eine Blutprobe zur Thrombophilie-Abklärung entnommen (Prot C, Faktor V Leiden, Prothrombin-Genpolymorphismus). Während der Studie werden nur die Ergebnisse der Thrombozytenzahl an lokale Forscher weitergegeben. Alle anderen Analysen werden am Ende der Studie von Pr Gris am NIMES durchgeführt und sind gegenüber den klinischen Ergebnissen verblindet.

3. Statistische Analyse: Frauen mit vorangegangener schwerer Präeklampsie in weniger als 34 Schwangerschaftswochen haben ein Risiko von 40 %, dass bei der nächsten Schwangerschaft eine kombinierte Morbidität (primärer Endpunkt wie oben definiert) auftritt. Eine Verringerung der oben definierten zusammengesetzten Morbidität um 33 % bei Frauen, die mit LMWH-Enoxaparin behandelt wurden, wird als wirksam erachtet. Bei einem Alpha-Risiko von 0,05 und einem Beta-Risiko von 0,20 beträgt die Anzahl der benötigten Patienten 255 (Änderung Nr. 2, genehmigt am 12.06.2011) . Diese Studie wird als „Intention-to-treat-Studie“ ausgewertet. Es wird keine Zwischenanalyse für das primäre Ergebnis durchgeführt. Die Ergebnisse werden nach Zentrum geschichtet.

   Das primäre Ergebnis (kategoriale Variable) wird mit dem Chi-Quadrat-Test analysiert. Sekundäre Ergebnisse werden mit dem Chi-Quadrat-Test für kategoriale Variablen oder ANOVA für kontinuierliche Variablen analysiert.

   Die statistische Signifikanz wird mit einem p-Wert berücksichtigt

4. Register nicht eingeschlossener Patienten: Jeder Patient, der für die Studie nicht in Frage kam, wird in einem Register vermerkt, ebenso wie der Grund für den Ausschluss.
5. Unabhängiges Komitee zur Analyse unerwünschter Ergebnisse: Ein unabhängiges Komitee wird negative mütterliche und perinatale Ergebnisse vor der statistischen Analyse am Ende der Studie analysieren. Diese Analyse wird für die den Patienten zugewiesene Behandlung verblindet.

6. Definitionen:

   • Präeklampsie: Präeklampsie ist definiert durch die Assoziation mit Schwangerschaftsbluthochdruck (nach 20 Schwangerschaftswochen ein systolischer Blutdruck > 140 mmHg und/oder ein diastolischer Blutdruck > 90 mmHg, mindestens im Abstand von 4 Stunden oder ein anhaltender diastolischer Blutdruck). > 110 mmHg) und Proteinurie (24 Stunden Proteinurie > 300 mg oder mindestens 1+ anhaltend im Abstand von mindestens 4 Stunden).
   • Fetale Wachstumsrestriktion: Die fetale Wachstumsrestriktion wird durch ein Geburtsgewicht < 10. Perzentil definiert.

   • Abruptio placentae: Abruptio placentae wird durch die Assoziation von Blutungen und einem der folgenden Kriterien definiert:

     • Abnorme fötale Herzfrequenz,
     • Bauchschmerzen,
   • Perinataler Tod: Perinataler Tod ist ein Tod, der während der fötalen oder neonatalen Phase von der 22. Schwangerschaftswoche bis zum 28. Lebenstag eintritt.
   • Eine schwere Präeklampsie wird bei einer Frau mit Präeklampsie durch das Vorhandensein eines der folgenden Kriterien definiert:

Mütterlich:

• Schwere Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 110 mmHg),
• anhaltende Kopfschmerzen oder Sehstörungen,
• Anhaltender epigastrischer oder RUQ-Schmerz,
• 24 Stunden Proteinurie ≥ 5gr,
• Oligurie < 500 ml/24h oder Serumkreatinin > 120 µmol/L,
• Eklampsie,
• Lungenödem,
• Unterbrechung,
• Thrombozytenzahl < 100.000/µL,
• Laktatdehydrogenase (LDH) > 600 U/l, Aspartattransaminase (ASAT) > 2 normal.

Fötal:

• Schwere Einschränkung des fetalen Wachstums (< 5. Perzentil)
• Schweres Oligohydramnion.