Äidin ja perinataalisten komplikaatioiden ehkäisy enoksapariinilla naisilla, joilla on aiemmin ollut vaikea preeklampsia (HEPEPE)

1. Tutkimuksen tarkoitus: Selvittää, vähentääkö pienimolekyylipainoinen hepariini (LMWH) enoksapariini äidin ja perinataalisen komposiittisairastuvuuden määrää naisilla, joilla on aiemmin ollut vaikea preeklampsia, joka ilmeni alle 34 raskausviikolla.

2. Potilaat ja menetelmät: Monikeskus, prospektiivinen, satunnaistettu tutkimus, jossa verrataan kahta potilasryhmää:

   • Ensimmäistä ryhmää hoidettiin aspiriinilla 100 mg/vrk 35 raskausviikkoon asti ja enoksapariinilla ihonalaisesti 4000 UI/vrk synnytykseen asti.
   • Toista ryhmää hoidettiin pelkällä aspiriinilla 100 mg/vrk 35 raskausviikkoon asti.

   Ensimmäisellä synnytystä edeltävällä käynnillä 7-13 viikon välillä tutkitaan mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit. Satunnaistaminen suoritetaan Internet-ohjelmistolla. Sen suorittaa keskusta.

   Ensimmäisen synnytystä edeltävän käynnin satunnaistamisen jälkeen potilaat saavat aspiriini-enoksapariinia tai pelkkää aspiriinia, kuten edellä mainittiin. Enoksapariini lopetetaan synnytyspäivänä tai synnytystä edellyttävän komplikaation ilmaantumisen jälkeen. Raskauden hallinta suoritetaan normaalihoidon suosittelemalla tavalla. Joka kuukausi otetaan verinäytteitä verihiutalemäärää ja angiogeenisten tekijöiden (sFlt1, sEng, vapaa PlGF ja VEGF) analysointia varten. Lisäksi ensimmäisellä synnytystä edeltävällä käynnillä otetaan verinäyte trombofiliatutkimusta varten (Prot C, tekijä V Leiden, protrombiinigeenin polymorfismi). Vain verihiutaleiden määrän tulokset annetaan paikallisille tutkijoille tutkimuksen aikana. Kaikki muut analyysit suorittaa tutkimuksen lopussa Pr Gris NIMES:ssä, ja ne eivät näy kliinisillä tuloksilla.

3. Tilastollinen analyysi: Naisilla, joilla on aikaisempi vaikea preeklampsia alle 34 raskausviikolla, on 40 %:n riski komposiittisairauteen (yllä määritelty ensisijainen tulos) esiintyminen seuraavassa raskaudessa. LMWH-enoksapariinilla hoidetuilla naisilla yllä määritellyn yhdistetyn sairastuvuuden vähenemistä 33 % pidetään tehokkaana. Alfariskillä 0,05 ja beetariskillä 0,20 tarvittava potilasmäärä on 255 (muutos nro 2-hyväksytty 12.6.2011). Tämä tutkimus analysoidaan "aikeena käsitellä tutkimusta". Ensisijaisen tuloksen välianalyysiä ei tehdä. Tulokset ositetaan keskuksen mukaan.

   Ensisijainen tulos (kategorinen muuttuja) analysoidaan khin neliötestillä. Toissijaiset tulokset analysoidaan khin neliötestillä kategorisille muuttujille tai ANOVA:lla jatkuville muuttujille.

   Tilastollinen merkitsevyys otetaan huomioon p-arvolla

4. Mukaan kuulumattomien potilaiden rekisteri: Jokainen potilas, joka ei ole ollut oikeutettu tutkimukseen, merkitään rekisteriin sekä poissulkemisen syy.
5. Riippumaton komitea haittavaikutusten analysoimiseksi: Riippumaton komitea analysoi haitalliset äidin ja synnytyksen tulokset ennen tilastollista analyysiä tutkimuksen lopussa. Tämä analyysi sokkotetaan potilaille osoitetun hoidon osalta.

6. Määritelmät:

   • Preeklampsia: Preeklampsia määritellään raskausajan hypertension (20 raskausviikon jälkeen systolinen verenpaine > 140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 90 mmHg, jatkuva vähintään 4 tunnin välein tai jatkuva diastolinen verenpaine). > 110 mmHg) ja proteinuria (24 tunnin proteinuria > 300 mg tai vähintään 1+ jatkuva vähintään 4 tunnin välein).
   • Sikiön kasvurajoitus: Sikiön kasvun rajoitus määritellään syntymäpainolla < 10. persentiili.

   • Abruptio placentae: Abruptio placenta määritellään verenvuodon ja yhden seuraavista kriteereistä:

     • Epänormaali sikiön syke,
     • Vatsakipu,
   • Perinataalinen kuolema: Perinataalinen kuolema on kuolema, joka tapahtuu sikiön tai vastasyntyneen aikana, 22 raskausviikosta 28. elämänpäivään.
   • Vaikea preeklampsia määritellään naisella, jolla on preeklampsia, jolla on jokin seuraavista kriteereistä:

Äidin:

• Vaikea verenpaine (systolinen verenpaine > 160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 110 mmHg),
• Jatkuvat päänsäryt tai näköhäiriöt,
• Jatkuva epigastrinen tai RUQ-kipu,
• 24 tunnin proteinuria ≥ 5g,
• oliguria < 500 ml/24h tai seerumin kreatiniini > 120 µmol/l,
• Eklampsia,
• Keuhkopöhö,
• Katkos,
• Verihiutalemäärä < 100 000/µl,
• laktaattidehydrogenaasi (LDH) > 600U/L, aspartaattitransaminaasi (ASAT) > 2 normaalia.

Sikiö:

• Vaikea sikiön kasvun rajoitus (< 5 prosenttipiste)
• Vaikea oligohydramnion.