Prevenzione delle complicanze materne e perinatali da parte dell'enoxaparina nelle donne con precedente grave preeclampsia (HEPEPE)

1. Scopo dello studio: determinare se l'enoxaparina con eparina a basso peso molecolare (LMWH) riduce il tasso di morbilità composita materna e perinatale nelle donne che in precedenza avevano avuto una grave preeclampsia che si è verificata a meno di 34 settimane di gestazione.

2. Pazienti e metodi: studio multicentrico, prospettico, randomizzato che confronta 2 gruppi di pazienti:

   • Primo gruppo trattato con aspirina 100 mg/die fino a 35 settimane di gestazione ed enoxaparina sottocutanea 4000 UI/die fino al parto.
   • Secondo gruppo trattato con aspirina 100 mg/die da sola fino a 35 settimane di gestazione.

   Alla prima visita prenatale tra 7-13 settimane, verranno cercati i criteri di inclusione ed esclusione. La randomizzazione sarà eseguita da un software Internet. Sarà eseguito dal centro.

   Dopo la randomizzazione alla prima visita prenatale, i pazienti saranno assegnati all'aspirina-enoxaparina o alla sola aspirina come menzionato sopra. L'enoxaparina verrà interrotta il giorno del parto o dopo il verificarsi di una complicazione che richieda il parto. La gestione della gravidanza sarà eseguita come raccomandato dalle cure standard. Ogni mese verranno prelevati campioni di sangue per la conta piastrinica e l'analisi dei fattori angiogenici (sFlt1, sEng, PlGF libero e VEGF). Inoltre, alla prima visita prenatale verrà prelevato un campione di sangue per il work-up della trombofilia (Prot C, Fattore V Leiden, polimorfismo del gene della protrombina). Solo i risultati della conta piastrinica saranno forniti agli investigatori locali durante lo studio. Tutte le altre analisi saranno eseguite alla fine dello studio dal Pr Gris presso NIMES e saranno all'oscuro dei risultati clinici.

3. Analisi statistica: le donne con precedente preeclampsia grave a meno di 34 settimane di gestazione hanno un rischio del 40% di insorgenza di una morbilità composita (outcome primario definito sopra) alla gravidanza successiva. Una riduzione del 33% della morbilità composita sopra definita nelle donne trattate con EBPM enoxaparina è considerata efficace. Con un rischio alfa di .05 e un rischio beta di .20, il numero di pazienti necessari è di 255 (emendamento n°2-approvato il 06/12/2011) . Questo studio sarà analizzato come "Intention to treat study". Non verrà eseguita alcuna analisi intermedia per l'esito primario. I risultati saranno stratificati per centro.

   L'esito primario (variabile categoriale) sarà analizzato mediante test del chi-quadrato. Gli esiti secondari saranno analizzati mediante test chi-quadrato per variabili categoriche o ANOVA per variabili continue.

   La significatività statistica sarà considerata con un valore p

4. Registro dei pazienti non inclusi: ogni paziente non idoneo alla sperimentazione verrà annotato in un registro insieme al motivo dell'esclusione.
5. Comitato indipendente per l'analisi degli esiti avversi: un comitato indipendente analizzerà gli esiti avversi materni e perinatali prima dell'analisi statistica alla fine dello studio. Questa analisi sarà in cieco per il trattamento assegnato ai pazienti.

6. Definizioni:

   • Preeclampsia: la preeclampsia è definita dall'associazione di ipertensione gestazionale (dopo 20 settimane di gestazione, una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o una pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg, persistente ad almeno 4 ore di distanza, o una pressione arteriosa diastolica persistente > 110 mmHg) e proteinuria (proteinuria nelle 24 ore > 300 mg, o almeno 1+ persistente ad almeno 4 ore di distanza).
   • Restrizione della crescita fetale: la restrizione della crescita fetale è definita da un peso alla nascita < 10° percentile.

   • Abruptio placentae: Abruptio placentae è definito dall'associazione di sanguinamento e uno dei seguenti criteri:

     • Frequenza cardiaca fetale anormale,
     • Dolore addominale,
   • Morte perinatale: la morte perinatale è una morte che si verifica durante il periodo fetale o neonatale, dalla 22a settimana di gestazione fino al 28° giorno di vita.
   • La preeclampsia grave è definita, in una donna con preeclampsia, dalla presenza di uno dei seguenti criteri:

Materno:

• Ipertensione grave (pressione arteriosa sistolica > 160 MmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 110 mm Hg),
• Mal di testa persistenti o disturbi visivi,
• Dolore epigastrico o RUQ persistente,
• proteinuria 24 ore ≥ 5gr,
• Oliguria < 500 ml/24 ore, o creatinina sierica > 120 µmol/L,
• Eclampsia,
• Edema polmonare,
• interruzione,
• Conta piastrinica < 100.000/ µL,
• lattato deidrogenasi (LDH) > 600U/L, aspartato transaminasi (ASAT) > 2 normale.

Fetale:

• Grave restrizione della crescita fetale (< 5ème percentile)
• Oligoidramnios grave.