低用量の経口ビタミン K は国際正規化比 (INR) の安定性を改善しますか? (OVWAC VII)

主な研究目的と取り組むべき問題は何ですか? 研究目的: 私たちの広範な目的は、ワルファリンを投与されている患者の抗凝固療法の質を向上させることです。 私たちの具体的な目的は、非毒性で安価で投与が容易な薬である LDVK で TTR を改善できるかどうかを判断することです。

仮説: ビタミン K を投与された患者は、プラセボを投与された患者よりも TTR が高くなると仮定します。 機構研究では、VKORC1 および CYP2C9 遺伝子型が INR 制御に対するビタミン K の影響を調節することを提案しました。

リサーチクエスチョン:

有効性 (一次): プラセボと比較した場合、「通常のワルファリン療法」に 1 日 150 マイクログラムのビタミン K を追加すると、「治療範囲内の時間」で測定される抗凝固コントロールが改善しますか? 安全性 (二次): LDVK は、血栓塞栓症を含む臨床上の有害事象の頻度を増加させますか? LDVK は大出血および/または全出血のリスクを軽減しますか? メカニズム (仮説生成): VKORC1 および CYP2C9 遺伝子型は、INR 安定性に対するビタミン K の影響を調節しますか?

研究デザイン:

提案されたパイロット研究は、追加のパイロットメカニズム研究を伴う多施設、プラセボ対照、無作為化試験です (図 1 は研究の大まかな概要を提供します)。

研究介入:

患者は、150 マイクログラムのビタミン K または対応するプラセボ薬を 1 日 1 回、合計 7 か月間投与されます。 彼らは抗凝固薬クリニックの監督下でワルファリンを引き続き受け取ります-登録から7日以内にINRが義務付けられた1つの研究を除いて、この研究への参加の結果として患者ケアに変更はありません。

すべての患者は、機構研究に登録されます。 患者は、VKORC1 および CYP2C9 遺伝子型を決定することに同意した時点で採血されます。

研究グループへの患者の割り当て:

ランダム化は、コンピューターで生成された乱数テーブルを使用して行われます。 患者は、臨床センターに基づいて層別化されます。 実際には、各臨床センターの調整センターで乱数テーブルが作成されます。 研究調整センターは、各施設の無作為化順序に基づいて、6 週間分の医薬品とプラセボを、連続番号が付けられた同一の医薬品容器に詰めます。 その後、薬のパッケージは各センターに出荷されます。 同意が得られ、調整センターに通知された後、患者は順番に薬剤容器を番号順に分配することによって治療に割り当てられます。 追加の備品 (各患者の合計 7 か月の治療用) は、抗凝固剤クリニックによって 6 週間のブロックで調剤されます。 この割り当て方法では、薬物とプラセボが同一であるため、研究対象者と研究スタッフが割り当てにマスクされることが保証されます。 マスクされた割り当ては、センターの盲検解除スケジュールを提供しないことでさらに保護されます.

試験のフォローアップの頻度と期間:

患者は、治験薬の開始後最低1週間でINRをチェックし、その後、抗凝固クリニックのルーチンに従ってフォローされます。 クリニックのルーチンを変更するとINRコントロールに望ましくない変化が生じるため、INRテストの特定の頻度を強制することはありません. 臨床イベントは、現在のクリニックのルーチンに従って、各 INR チェックで確認されます。 臨床事象が報告された場合、裁定のために情報源の文書が求められます。 私たちの研究グループは、INR 値の収集と解釈、および抗凝固療法を受けた患者の臨床事象の確認、収集、および報告に関して豊富な経験を持っています。

一次および二次結果の測定:

主な結果は、LDVK 患者とプラセボ患者の平均 TTR の単純な比較です。 前述のように、TTR の計算は、無作為化後最低 4 週間後に取得された最初の INR で開始され、登録後 7 か月で終了します。 TTR は、Rosendaal らの方法 (7) に基づいて、以前に検証されたコンピューター アルゴリズムを使用して計算されます。 副次評価項目には、(a) すべての有意な INR エクスカーション (INR < 1.5 または > 4.5)、(b) INR 測定の数、および (c) 医療介入を必要とするのに十分な重症度の出血および血栓症のイベントが含まれます。これらのイベントの特徴付けを可能にするために、入院が得られます。 大出血は、第 8 回 ACCP ガイドライン (36) と一致する出血として定義されます。 すべての出血および血栓症の事象は、提出された情報源の文書に基づいて、専門家のパネルによって個別に裁定されます。

フォローアップ時の結果測定を確認するための計画:

INR 値は、ワルファリン治療の一環として定期的に取得されます。 すべての INR の決定は、品質を確保するために州が義務付けた外部品質評価演習に参加する臨床検査室で行われます。 INR 値と現在のワルファリン投与量は、オンライン データ入力および報告システムを使用して調整センターに報告されます。 臨床イベントは、「一次および二次結果測定」セクションに従って測定されます。

医療サービス研究の問題は、この試験で扱われますか? パイロット研究として、この研究の文脈で有効な医療サービスの研究問題を提起できるとは思わない. 研究への参加にかかる推定総費用を調べる簡単な費用対効果分析を提案します。この分析では、研究の 2 つのアームにおける医療介入の数と種類 (およびその費用) を比較します。 費用は、INR テスト、臨床訪問、監視費用、およびこれらが発生した場合の診療所イベントに起因する推定費用に関する検証済みのオンタリオ州の費用データから決定されます。 この分析のための資金はさまざまなソースから求められますが、この分析を完了するために必要なデータがこの研究のコンテキスト内で収集されるようにします。

検出力計算の基礎となる仮定の試行サンプル サイズと正当化:

新しい介入のパイロット研究として、LDVK で見られると予想される TTR の改善の推定値はありません。 そのため、400 人の患者 (1 アームあたり 200 人) という提案されたサンプル サイズは便利な 1 つですが、研究は TTR の可能性のある変化を検出する力があります。 したがって、プラセボ群の TTR が 55% であると仮定すると、85% の確率で TTR の 15% の増加が検出されます (両側アルファ = 0.05、比率の比較、フライス補正) (37)。 条件付き検出力の表を表 2 に示します。 その後の研究 (この研究の結果に基づいて正当化される場合) では、臨床イベントの発生率に基づいて出力します。 以前の論文の 1 つは、ビタミン K 投与による TTR の増加を調べたものです。この研究での TTR の増加は 28% でした。したがって、TTR の 15% の差を確実に検出できることで安心しました (17)。