Verbessert niedrig dosiertes orales Vitamin K die Stabilität des International Normalized Ratio (INR)? (OVWAC VII)

Was ist/sind das/die Hauptforschungsziel(e) und -frage(n)? Forschungsziele: Unser allgemeines Ziel ist die Verbesserung der Qualität der gerinnungshemmenden Versorgung von Patienten, die Warfarin erhalten. Unser spezifisches Ziel ist es festzustellen, ob wir die TTR mit LDVK, einem ungiftigen, kostengünstigen und einfach zu verabreichenden Medikament, verbessern können.

Hypothese: Wir gehen davon aus, dass Patienten, die Vitamin K erhalten, eine höhere TTR haben als diejenigen, die Placebo erhalten. In einer mechanistischen Studie schlugen wir vor, dass der VKORC1- und CYP2C9-Genotyp die Wirkung von Vitamin K auf die INR-Kontrolle modulieren wird.

Forschungsfragen:

Wirksamkeit (primär): Verbessert die Zugabe von 150 Mikrogramm Vitamin K täglich zu einer „üblichen Warfarin-Therapie“ im Vergleich zu Placebo die gerinnungshemmende Kontrolle, gemessen an der „Zeit im therapeutischen Bereich“? Sicherheit (sekundär): Erhöht LDVK die Häufigkeit unerwünschter klinischer Ereignisse, einschließlich Thromboembolien? Verringert LDVK das Risiko schwerer und/oder aller Blutungen? Mechanistisch (Hypothesengenerierung): Modulieren VKORC1- und CYP2C9-Genotypen die Wirkung von Vitamin K auf die INR-Stabilität?

Studiendesign:

Die vorgeschlagene Pilotstudie ist eine multizentrische, placebokontrollierte, randomisierte Studie mit einer zusätzlichen mechanistischen Pilotstudie (Abbildung 1 gibt einen groben Überblick über die Studie).

Studieninterventionen:

Die Patienten erhalten eine Tagesdosis von 150 Mikrogramm Vitamin K oder ein passendes Placebo-Medikament für insgesamt 7 Monate – eine einmonatige „Einlaufphase“ und eine 6-monatige Nachbeobachtungsphase. Sie erhalten weiterhin Warfarin unter der Aufsicht ihrer Antikoagulanzien-Klinik – abgesehen von einer Studie, in der INR innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung vorgeschrieben ist, werden infolge der Teilnahme an dieser Studie keine Änderungen in der Patientenversorgung vorgenommen.

Alle Patienten werden in eine mechanistische Studie aufgenommen. Den Patienten wird Blut abgenommen, wenn sie ihr Einverständnis zur Bestimmung ihrer VKORC1- und CYP2C9-Genotypen geben.

Einteilung der Patienten in Studiengruppen:

Die Randomisierung wird unter Verwendung einer computergenerierten Zufallszahlentabelle erreicht. Die Patienten werden basierend auf dem klinischen Zentrum stratifiziert. Praktischerweise wird im Koordinierungszentrum für jedes Klinikum eine Zufallszahlentabelle erstellt. Das Studienkoordinierungszentrum wird einen sechswöchigen Vorrat an Arzneimittel und Placebo in fortlaufend nummerierte, identische Arzneimittelbehälter verpacken, basierend auf der Randomisierungssequenz für jeden Standort. Die Arzneimittelpakete werden dann an jedes Zentrum versandt. Nachdem die Zustimmung eingeholt und das koordinierende Zentrum benachrichtigt wurde, werden die Patienten der Behandlung zugeteilt, indem aufeinanderfolgende Medikamentenbehälter in numerischer Reihenfolge ausgegeben werden. Zusätzliches Material (für insgesamt sieben Monate Therapie für jeden Patienten) wird von der Antikoagulanzienklinik in Blöcken von 6 Wochen ausgegeben. Diese Zuweisungsmethode stellt sicher, dass die Forschungsteilnehmer und das Studienpersonal für die Zuweisung maskiert sind, da Medikament und Placebo identisch sind. Die maskierte Zuweisung wird weiter geschützt, indem kein Entblindungsplan für Zentren bereitgestellt wird, da wir keine Umstände vorhersehen können, in denen eine sofortige Entblindung erforderlich wäre.

Häufigkeit und Dauer der Studiennachbeobachtung:

Die INR der Patienten wird mindestens 1 Woche nach Beginn der Studienmedikation überprüft und dann gemäß ihrer Klinikroutine für Antikoagulanzien überwacht. Wir werden keine bestimmte Häufigkeit von INR-Tests vorschreiben, da eine Änderung der klinischen Routinen unerwünschte Änderungen der INR-Kontrolle hervorrufen wird. Dies ist eine Co-Intervention, die die TTR beeinflussen könnte und nicht auf die Studienintervention zurückzuführen ist. Klinische Ereignisse werden gemäß der aktuellen klinischen Routine bei jeder INR-Überprüfung überprüft. Wenn klinische Ereignisse gemeldet werden, wird zum Zweck der Beurteilung eine Quellendokumentation eingeholt. Unsere Forschungsgruppe verfügt über umfangreiche Vorerfahrungen mit der Erhebung und Interpretation von INR-Werten sowie der Ermittlung, Erhebung und Meldung klinischer Ereignisse bei antikoagulierten Patienten.

Primäre und sekundäre Ergebnismaße:

Das primäre Ergebnis ist ein einfacher Vergleich der mittleren TTRs bei den LDVK- und Placebo-Patienten. Wie bereits erwähnt, beginnt die Berechnung der TTR bei der ersten erhaltenen INR mindestens 4 Wochen nach der Randomisierung und endet 7 Monate nach der Aufnahme. Die TTR wird mit einem zuvor validierten Computeralgorithmus basierend auf der Methode von Rosendaal et al. (7) berechnet. Sekundäre Ergebnismessungen umfassen (a) alle signifikanten INR-Abweichungen (INR < 1,5 oder > 4,5), (b) die Anzahl der INR-Bestimmungen und (c) Blutungen und thrombotische Ereignisse von ausreichender Schwere, um eine medizinische Intervention zu erfordern – wenn möglich Quellendokumente von Krankenhauseinweisungen werden eingeholt, um eine Charakterisierung dieser Ereignisse zu ermöglichen. Schwere Blutungen werden als Blutungen im Einklang mit den 8. ACCP-Leitlinien (36) definiert. Alle Blutungen und thrombotischen Ereignisse werden von einem Expertengremium auf der Grundlage der eingereichten Quellendokumentation unabhängig beurteilt.

Planen Sie zur Ermittlung der Ergebnismessungen bei der Nachsorge:

INR-Werte werden routinemäßig im Rahmen der Warfarin-Versorgung ermittelt. Alle INR-Bestimmungen werden in klinischen Labors durchgeführt, die an von der Provinz angeordneten externen Qualitätsbewertungsübungen teilnehmen, um die Qualität sicherzustellen. INR-Werte und die aktuelle Warfarin-Dosis werden dem Koordinierungszentrum über das Online-Dateneingabe- und Meldesystem gemeldet. Klinische Ereignisse werden gemäß dem Abschnitt „Primäre und sekundäre Ergebnismessungen“ gemessen.

Werden in dieser Studie Fragen der Gesundheitsversorgungsforschung behandelt? Da es sich um eine Pilotstudie handelt, glauben wir nicht, dass im Kontext dieser Studie eine gültige Forschungsfrage zu Gesundheitsdiensten gestellt werden kann. Wir schlagen eine einfache Kosteneffektivitätsanalyse vor, die die geschätzten Gesamtkosten der Teilnahme an der Studie untersucht – für diese Analyse werden wir die Anzahl und Art der medizinischen Interventionen (und deren Kosten) in den beiden Armen der Studie vergleichen. Die Kosten werden aus validierten Kostendaten von Ontario für INR-Tests, klinische Besuche und Überwachungskosten sowie alle geschätzten Kosten ermittelt, die klinischen Ereignissen zuzurechnen sind, falls diese auftreten. Die Finanzierung dieser Analyse wird aus verschiedenen Quellen beantragt, wir werden jedoch sicherstellen, dass die für die Durchführung dieser Analyse erforderlichen Daten im Rahmen dieser Studie erhoben werden.

Stichprobenumfang und Begründung für die den Trennschärfeberechnungen zugrunde liegenden Annahmen:

Da es sich um eine Pilotstudie einer neuartigen Intervention handelt, haben wir keine Schätzungen zur Verbesserung der TTR, die wir mit LDVK erwarten. Daher ist die vorgeschlagene Stichprobengröße von 400 Patienten (200 pro Arm) zweckmäßig, die Studie ist jedoch darauf ausgelegt, wahrscheinliche Änderungen der TTR zu erkennen. Somit haben wir eine Wahrscheinlichkeit von 85 %, einen Anstieg der TTR um 15 % zu entdecken, wenn wir eine TTR von 55 % im Placebo-Arm annehmen (zweiseitiges Alpha = 0,05, Vergleich der Proportionen, Fleiss-Korrektur) (37). Eine Tabelle der bedingten Befugnisse ist in Tabelle 2 dargestellt. In Folgestudien (sofern begründet, basierend auf den Ergebnissen dieser Studie) werden wir anhand der Raten klinischer Ereignisse powern. Eine frühere Arbeit hat Erhöhungen der TTR mit Vitamin-K-Verabreichung untersucht; der TTR-Anstieg in dieser Studie betrug 28 %, daher sind wir durch unsere Fähigkeit, einen TTR-Unterschied von 15 % zuverlässig zu erkennen, beruhigt (17).