저용량 경구 비타민 K는 INR(International Normalized Ratio) 안정성을 개선합니까? (OVWAC VII)

다루어야 할 주요 연구 목표 및 질문은 무엇입니까? 연구 목표: 우리의 광범위한 목표는 와파린을 받는 환자를 위한 항응고제 치료의 질을 향상시키는 것입니다. 우리의 구체적인 목표는 독성이 없고 저렴하며 쉽게 투여할 수 있는 약물인 LDVK로 TTR을 개선할 수 있는지 확인하는 것입니다.

가설: 우리는 비타민 K를 투여받은 환자가 위약을 투여받은 환자보다 TTR이 더 높을 것이라는 가설을 세웠습니다. 기계론적 연구에서 우리는 VKORC1 및 CYP2C9 유전자형이 비타민 K가 INR 조절에 미치는 영향을 조절할 것이라고 제안했습니다.

연구 질문:

효능(일차): 위약과 비교할 때 "일반적인 와파린 요법"에 매일 150마이크로그램의 비타민 K를 추가하면 "치료 범위 내 시간"으로 측정된 항응고제 조절이 향상됩니까? 안전성(2차): LDVK는 혈전색전증을 포함한 부작용의 빈도를 증가시키는가? LDVK는 주요 및/또는 모든 출혈의 위험을 줄입니까? 기계론적(가설 생성): VKORC1 및 CYP2C9 유전자형이 INR 안정성에 대한 비타민 K의 영향을 조절합니까?

연구 설계:

제안된 파일럿 연구는 추가적인 파일럿 기계론적 연구를 포함하는 다중 센터, 위약 통제, 무작위 시험입니다(그림 1은 연구의 광범위한 개요를 제공합니다).

연구 개입:

환자는 총 7개월 동안 매일 150마이크로그램의 비타민 K 또는 그에 상응하는 위약을 투여받게 됩니다. 즉, 1개월의 "실행 기간"과 6개월의 추적 기간입니다. 그들은 항응고제 클리닉의 감독 하에 와파린을 계속 투여받게 될 것입니다. 등록 후 7일 이내에 INR을 의무화한 한 연구 외에는 이 연구에 참여한 결과 환자 치료에 변화가 없을 것입니다.

모든 환자는 기계론적 연구에 등록됩니다. 환자는 VKORC1 및 CYP2C9 유전자형을 결정하는 데 동의하는 시점에 혈액을 채취합니다.

환자를 연구 그룹으로 할당:

무작위화는 컴퓨터 생성 난수 테이블을 사용하여 수행됩니다. 환자는 임상 센터에 따라 계층화됩니다. 실질적으로 각 임상 센터의 조정 센터에서 난수 테이블이 생성됩니다. 연구 조정 센터는 6주간의 약물 공급량과 위약을 각 부위의 무작위 순서에 따라 순차적으로 번호가 매겨진 동일한 약물 용기에 포장할 것입니다. 그러면 의약품 패키지가 각 센터로 배송됩니다. 동의를 얻고 조정 센터에 통보한 후 환자는 숫자 순서대로 약물 용기를 순차적으로 조제하여 치료에 배정됩니다. 항응고제 클리닉에서 6주 단위로 추가 용품(각 환자당 총 7개월의 치료)을 제공합니다. 이 할당 방법은 약물과 위약이 동일하기 때문에 연구 대상자와 연구 직원이 할당되지 않도록 합니다. 즉각적인 블라인드 해제가 필요한 상황을 예측할 수 없으므로 센터에 대한 블라인드 해제 일정을 제공하지 않음으로써 마스킹된 할당을 더욱 보호할 것입니다.

시험 후속 조치의 빈도 및 기간:

환자는 연구 약물을 시작한 후 최소 1주일에 INR을 확인하고 항응고제 클리닉 루틴에 따라 추적하게 됩니다. 클리닉 루틴을 변경하면 INR 제어에 원치 않는 변화가 유발되므로 INR 테스트의 특정 빈도를 의무화하지 않을 것입니다. 이는 TTR에 영향을 미칠 수 있고 연구 개입에 기인하지 않는 공동 개입입니다. 임상 이벤트는 각 INR 확인에서 현재 클리닉 루틴에 따라 검토됩니다. 임상 사건이 보고되는 경우 판단을 위해 소스 문서를 찾을 것입니다. 우리 연구 그룹은 INR 값의 수집 및 해석, 항응고 환자의 임상 이벤트 확인, 수집 및 보고에 대한 광범위한 사전 경험을 보유하고 있습니다.

1차 및 2차 결과 측정:

1차 결과는 LDVK 환자와 위약 환자의 평균 TTR을 단순 비교한 것입니다. 언급된 바와 같이, TTR의 계산은 무작위화 후 최소 4주 후에 얻은 첫 번째 INR에서 시작하여 등록 후 7개월 후에 종료됩니다. TTR은 Rosendaal 등(7)의 방법을 기반으로 이전에 검증된 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 계산됩니다. 2차 결과 측정에는 (a) 모든 유의한 INR 편위(INR < 1.5 또는 > 4.5), (b) INR 결정 횟수 및 (c) 의료 개입이 필요한 충분한 심각도의 출혈 및 혈전 사건이 포함됩니다. 병원 입원은 이러한 사건의 특성화를 허용하기 위해 얻어질 것입니다. 주요 출혈은 8차 ACCP 지침(36)과 일치하는 출혈로 정의됩니다. 모든 출혈 및 혈전 사건은 제출된 소스 문서를 기반으로 전문가 패널이 독립적으로 판단합니다.

후속 조치 시 결과 측정을 확인하기 위한 계획:

INR 값은 와파린 관리의 일부로 일상적으로 얻습니다. 모든 INR 결정은 품질을 보장하기 위해 지방에서 위임한 외부 품질 평가 연습에 참여하는 임상 실험실에서 수행됩니다. INR 값과 현재 와파린 용량은 온라인 데이터 입력 및 보고 시스템을 사용하여 조정 센터에 보고됩니다. 임상 사건은 "1차 및 2차 결과 측정" 섹션에 따라 측정됩니다.

이 시험에서 의료 서비스 연구 문제가 해결됩니까? 파일럿 연구로서 우리는 유효한 의료 서비스 연구 질문이 이 연구의 맥락에서 제기될 수 있다고 생각하지 않습니다. 우리는 연구 참여의 예상 총 비용을 조사할 간단한 비용 효율성 분석을 제안합니다. 이 분석을 위해 우리는 연구의 두 부문에서 의료 개입의 수와 유형(및 비용)을 비교할 것입니다. 비용은 INR 테스트, 임상 방문 및 모니터링 비용에 대한 온타리오의 검증된 비용 데이터와 이러한 일이 발생하는 경우 클리닉 이벤트로 인한 예상 비용에서 결정됩니다. 이 분석을 위한 자금은 다양한 출처에서 찾을 것이지만, 이 분석을 완료하는 데 필요한 데이터가 이 연구의 맥락 내에서 수집되도록 할 것입니다.

검정력 계산의 기초가 되는 가정에 대한 시험 표본 크기 및 타당성:

새로운 개입에 대한 파일럿 연구로서 우리는 LDVK에서 기대하는 TTR의 개선에 대한 추정치를 가지고 있지 않습니다. 따라서 제안된 400명의 환자(팔당 200명)의 표본 크기는 편의상 하나이지만 연구는 TTR의 가능한 변화를 감지하도록 강화되었습니다. 따라서 위약군에서 TTR이 55%라고 가정하면 TTR의 15% 증가를 감지할 가능성이 85%입니다(양면 알파 = 0.05, 비율 비교, Fleiss 보정)(37). 조건부 권한 표는 표 2에 나와 있습니다. 후속 연구(이 연구의 결과에 따라 정당한 경우)에서 우리는 임상 사건의 비율을 기반으로 힘을 실어줄 것입니다. 한 이전 논문은 비타민 K 투여로 TTR의 증가를 조사했습니다. 이 연구에서 TTR의 증가는 28%였으므로 TTR의 15% 차이를 안정적으로 감지할 수 있는 능력으로 안심할 수 있습니다(17).