La vitamina K orale a basso dosaggio migliora la stabilità del rapporto normalizzato internazionale (INR)? (OVWAC VII)

Quali sono i principali obiettivi di ricerca e le domande da affrontare? Obiettivi della ricerca: Il nostro obiettivo generale è quello di migliorare la qualità delle cure anticoagulanti per i pazienti che ricevono warfarin. Il nostro obiettivo specifico è determinare se possiamo migliorare il TTR con LDVK, un farmaco non tossico, poco costoso e di facile somministrazione.

Ipotesi: ipotizziamo che i pazienti che ricevono vitamina K avranno un TTR più alto rispetto a quelli che ricevono placebo. In uno studio meccanicistico abbiamo proposto che il genotipo VKORC1 e CYP2C9 modulerà l'impatto della vitamina K sul controllo dell'INR.

Domande di ricerca:

Efficacia (primaria): rispetto al placebo, l'aggiunta di 150 microgrammi di vitamina K al giorno alla "normale terapia con warfarin" migliora il controllo anticoagulante misurato dal "tempo nell'intervallo terapeutico"? Sicurezza (secondaria): LDVK aumenta la frequenza di eventi clinici avversi, incluso il tromboembolismo? LDVK riduce il rischio di sanguinamento maggiore e/o totale? Meccanica (generazione di ipotesi): i genotipi VKORC1 e CYP2C9 modulano l'effetto della vitamina K sulla stabilità dell'INR?

Disegno dello studio:

Lo studio pilota proposto è uno studio multicentrico, controllato con placebo, randomizzato con un ulteriore studio meccanicistico pilota (la Figura 1 fornisce un quadro generale dello studio).

Interventi di studio:

I pazienti riceveranno una dose giornaliera di 150 microgrammi di vitamina K o un farmaco placebo corrispondente per un totale di 7 mesi: un "periodo di rodaggio" di un mese e un periodo di follow-up di 6 mesi. Continueranno a ricevere warfarin sotto la supervisione della loro clinica anticoagulante - a parte uno studio INR obbligatorio entro 7 giorni dall'arruolamento, non verranno apportate modifiche alla cura del paziente a seguito della partecipazione a questo studio.

Tutti i pazienti saranno arruolati in uno studio meccanicistico. Ai pazienti verrà prelevato il sangue nel momento in cui forniscono il consenso alla determinazione dei loro genotipi VKORC1 e CYP2C9.

Assegnazione dei pazienti nei gruppi di studio:

La randomizzazione sarà ottenuta utilizzando una tabella di numeri casuali generata dal computer. I pazienti saranno stratificati in base al centro clinico. In pratica, verrà prodotta una tabella numerica casuale presso il centro coordinatore per ogni centro clinico. Il centro di coordinamento dello studio confezionirà una fornitura di sei settimane di farmaco e placebo in contenitori di farmaci identici numerati in sequenza in base alla sequenza di randomizzazione per ciascun sito. I pacchetti di farmaci verranno quindi spediti a ciascun centro. Dopo l'ottenimento del consenso e la notifica al centro di coordinamento, i pazienti verranno assegnati al trattamento dispensando contenitori di farmaci sequenziali in sequenza numerica. Ulteriori forniture (per un totale di sette mesi di terapia per ogni paziente) saranno erogate dalla clinica anticoagulante in blocchi di 6 settimane. Questo metodo di assegnazione garantisce che i soggetti della ricerca e il personale dello studio siano mascherati dall'assegnazione poiché il farmaco e il placebo sono identici. L'assegnazione mascherata sarà ulteriormente protetta non fornendo un programma di smascheramento per i centri in quanto non possiamo prevedere alcuna circostanza in cui sarebbe necessario lo smascheramento immediato.

Frequenza e durata del follow-up dello studio:

Ai pazienti verrà controllato il loro INR almeno 1 settimana dopo l'inizio del farmaco in studio e quindi saranno seguiti secondo la loro routine clinica anticoagulante. Non imporremo alcuna particolare frequenza dei test INR poiché il cambiamento delle routine cliniche indurrà cambiamenti indesiderati nel controllo INR è un co-intervento che potrebbe influenzare il TTR e che non è attribuibile all'intervento dello studio. Gli eventi clinici saranno rivisti, secondo l'attuale routine clinica, ad ogni controllo dell'INR. Se vengono segnalati eventi clinici, sarà richiesta la documentazione di origine ai fini dell'aggiudicazione. Il nostro gruppo di ricerca ha una vasta esperienza pregressa nella raccolta e interpretazione dei valori INR e nell'accertamento, raccolta e segnalazione di eventi clinici in pazienti anticoagulati.

Misure di esito primarie e secondarie:

L'esito primario è un semplice confronto dei TTR medi nei pazienti LDVK e placebo. Come notato, il calcolo del TTR inizierà al primo INR ottenuto almeno 4 settimane dopo la randomizzazione e terminerà 7 mesi dopo l'arruolamento. Il TTR sarà calcolato utilizzando un algoritmo informatico precedentemente validato, basato sul metodo di Rosendaal et al (7). Le misure di esito secondario includeranno (a) tutte le escursioni significative dell'INR (INR < 1,5 o > 4,5), (b) il numero di determinazioni dell'INR e (c) sanguinamento ed eventi trombotici di gravità sufficiente da richiedere un intervento medico - ove possibile, documenti di origine da i ricoveri ospedalieri saranno ottenuti per consentire la caratterizzazione di questi eventi. Il sanguinamento maggiore sarà definito come sanguinamento coerente con le 8 linee guida ACCP (36). Tutti gli eventi emorragici e trombotici saranno giudicati in modo indipendente da un gruppo di esperti sulla base della documentazione originale presentata.

Piano per l'accertamento delle misure di esito al follow-up:

I valori INR vengono ottenuti di routine nell'ambito della terapia con warfarin. Tutte le determinazioni dell'INR saranno eseguite in laboratori clinici che partecipano a esercizi di valutazione esterna della qualità imposti dalla provincia per garantire la qualità. I valori INR e l'attuale dose di warfarin saranno segnalati al centro di coordinamento utilizzando il sistema di inserimento e segnalazione dei dati online. Gli eventi clinici saranno misurati secondo la sezione "Misure di esito primarie e secondarie".

I problemi di ricerca sui servizi sanitari saranno affrontati nell'ambito di questo studio? In quanto studio pilota, non riteniamo che una valida domanda di ricerca sui servizi sanitari possa essere posta nel contesto di questo studio. Proponiamo una semplice analisi dell'efficacia dei costi che esaminerà i costi totali stimati della partecipazione allo studio - per questa analisi confronteremo il numero e il tipo di interventi medici (e i loro costi) nei due bracci dello studio. I costi saranno determinati sulla base dei dati sui costi convalidati dell'Ontario per test INR, visite cliniche e costi di monitoraggio, nonché eventuali costi stimati attribuibili a eventi clinici, qualora questi si verificassero. I finanziamenti per questa analisi saranno ricercati da diverse fonti, tuttavia ci assicureremo che i dati necessari per completare questa analisi saranno raccolti nel contesto di questo studio.

Dimensione del campione di prova e giustificazione delle ipotesi alla base dei calcoli di potenza:

Come studio pilota di un nuovo intervento non abbiamo stime del miglioramento del TTR che ci aspettiamo di vedere con LDVK. In quanto tale, la dimensione del campione proposta di 400 pazienti (200 per braccio) è conveniente, tuttavia lo studio ha la potenza per rilevare probabili cambiamenti nella TTR. Pertanto, abbiamo una probabilità dell'85% di rilevare un aumento del 15% del TTR ipotizzando un TTR del 55% nel braccio placebo (alfa a due code = 0,05, confronto delle proporzioni, correzione di Fleiss) (37). Una tabella dei poteri condizionali è presentata nella Tabella 2. In studi successivi (se giustificati, basati sui risultati di questo studio) alimenteremo in base ai tassi di eventi clinici. Un documento precedente ha esaminato gli aumenti di TTR con la somministrazione di vitamina K; l'aumento del TTR in questo studio è stato del 28%, quindi siamo rassicurati dalla nostra capacità di rilevare in modo affidabile una differenza del 15% nel TTR (17).