Czy niska dawka doustnej witaminy K poprawia stabilność międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)? (OVWAC VII)

Jakie są główne cele badawcze i pytania, na które należy odpowiedzieć? Cele badawcze: Naszym ogólnym celem jest poprawa jakości leczenia przeciwzakrzepowego pacjentów otrzymujących warfarynę. Naszym celem szczegółowym jest ustalenie, czy możemy poprawić TTR za pomocą LDVK, nietoksycznego, niedrogiego i łatwego w podawaniu leku.

Hipoteza: Stawiamy hipotezę, że pacjenci otrzymujący witaminę K będą mieli wyższy TTR niż pacjenci otrzymujący placebo. W badaniu mechanistycznym zaproponowaliśmy, że genotypy VKORC1 i CYP2C9 będą modulować wpływ witaminy K na kontrolę INR.

Pytania badawcze:

Skuteczność (podstawowa): Czy w porównaniu z placebo dodanie 150 mikrogramów witaminy K dziennie do „zwykłej terapii warfaryną” poprawia kontrolę antykoagulacyjną mierzoną „czasem w zakresie terapeutycznym”? Bezpieczeństwo (drugorzędowe): Czy LDVK zwiększa częstość niepożądanych zdarzeń klinicznych, w tym choroby zakrzepowo-zatorowej? Czy LDVK zmniejsza ryzyko poważnych i/lub wszystkich krwawień? Mechanistyczny (generowanie hipotez): Czy genotypy VKORC1 i CYP2C9 modulują wpływ witaminy K na stabilność INR?

Projekt badania:

Proponowane badanie pilotażowe jest wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniem z dodatkowym pilotażowym badaniem mechanistycznym (Rysunek 1 przedstawia ogólny zarys badania).

Interwencje badawcze:

Pacjenci będą otrzymywać dzienną dawkę 150 mikrogramów witaminy K lub odpowiedni lek placebo przez łącznie 7 miesięcy – miesięczny „okres wstępny” i 6-miesięczny okres obserwacji. Będą oni nadal otrzymywać warfarynę pod nadzorem swojej poradni antykoagulacyjnej – poza jednym badaniem wymaganym INR w ciągu 7 dni od rejestracji nie nastąpią żadne zmiany w opiece nad pacjentem w wyniku udziału w tym badaniu.

Wszyscy pacjenci zostaną włączeni do badania mechanistycznego. Pacjentom zostanie pobrana krew w momencie wyrażenia zgody na oznaczenie genotypów VKORC1 i CYP2C9.

Przydział pacjentów do grup badawczych:

Randomizacja zostanie osiągnięta przy użyciu wygenerowanej komputerowo tabeli liczb losowych. Pacjenci zostaną podzieleni na warstwy w oparciu o ośrodek kliniczny. Praktycznie w ośrodku koordynującym dla każdego ośrodka klinicznego zostanie stworzona tablica liczb losowych. Ośrodek koordynujący badanie zapakuje sześciotygodniowe zapasy leku i placebo do kolejno ponumerowanych, identycznych pojemników z lekami w oparciu o sekwencję randomizacji dla każdego ośrodka. Opakowania z lekami zostaną następnie wysłane do każdego ośrodka. Po uzyskaniu zgody i powiadomieniu ośrodka koordynującego pacjenci będą kierowani do leczenia poprzez wydawanie kolejnych pojemników z lekami w kolejności numerycznej. Dodatkowe zapasy (łącznie na siedem miesięcy terapii dla każdego pacjenta) będą wydawane przez poradnię antykoagulacyjną w blokach po 6 tygodni. Ta metoda przydziału zapewnia, że ​​badani i personel badawczy są maskowani do przydziału, ponieważ lek i placebo są identyczne. Zamaskowana alokacja będzie dodatkowo chroniona przez brak udostępniania harmonogramu odślepiania dla ośrodków, ponieważ nie możemy przewidzieć żadnych okoliczności, w których natychmiastowe odślepienie byłoby wymagane.

Częstotliwość i czas trwania obserwacji badania:

Pacjenci będą mieli sprawdzany INR co najmniej 1 tydzień po rozpoczęciu przyjmowania badanego leku, a następnie będą obserwowani zgodnie z ich rutynową kliniką antykoagulacyjną. Nie narzucimy żadnej szczególnej częstotliwości oznaczania INR, ponieważ zmiana rutyny klinicznej wywoła niepożądane zmiany w kontroli INR, co może mieć wpływ na TTR i nie można jej przypisać interwencji badawczej. Zdarzenia kliniczne będą przeglądane zgodnie z bieżącą procedurą kliniczną podczas każdej kontroli INR. W przypadku zgłaszania zdarzeń klinicznych do celów orzekania poszukiwana będzie dokumentacja źródłowa. Nasza grupa badawcza ma duże wcześniejsze doświadczenie w gromadzeniu i interpretacji wartości INR oraz stwierdzaniu, gromadzeniu i zgłaszaniu zdarzeń klinicznych u pacjentów leczonych przeciwzakrzepowo.

Pierwotne i drugorzędne miary wyników:

Głównym wynikiem jest proste porównanie średnich TTR u pacjentów otrzymujących LDVK i placebo. Jak zaznaczono, obliczenie TTR rozpocznie się od pierwszego INR uzyskanego co najmniej 4 tygodnie po randomizacji i zakończy się 7 miesięcy po włączeniu. TTR zostanie obliczony przy użyciu uprzednio zwalidowanego algorytmu komputerowego, opartego na metodzie Rosendaala i wsp. (7). Drugorzędowe pomiary wyników będą obejmować (a) wszystkie znaczące skoki INR (INR < 1,5 lub > 4,5), (b) liczbę oznaczeń INR oraz (c) krwawienia i zdarzenia zakrzepowe o na tyle dużym nasileniu, że wymagają interwencji medycznej – w miarę możliwości dokumenty źródłowe z uzyskana zostanie liczba przyjęć do szpitali, aby umożliwić scharakteryzowanie tych zdarzeń. Duże krwawienie będzie definiowane jako krwawienie zgodne z 8. wytycznymi ACCP (36). Wszystkie zdarzenia związane z krwawieniem i zakrzepicą będą niezależnie oceniane przez zespół ekspertów na podstawie przedłożonej dokumentacji źródłowej.

Zaplanuj pomiary wyników podczas obserwacji:

Wartości INR uzyskuje się rutynowo w ramach leczenia warfaryną. Wszystkie oznaczenia INR będą wykonywane w laboratoriach klinicznych, które uczestniczą w zewnętrznych ćwiczeniach oceny jakości zleconych przez prowincję w celu zapewnienia jakości. Wartości INR i aktualna dawka warfaryny będą zgłaszane do ośrodka koordynującego za pomocą internetowego systemu wprowadzania danych i raportowania. Zdarzenia kliniczne będą mierzone zgodnie z sekcją „Pierwotne i drugorzędowe pomiary wyników”.

Czy w ramach tego badania poruszone zostaną kwestie związane z badaniami dotyczącymi usług zdrowotnych? Uważamy, że jako badanie pilotażowe nie można postawić w kontekście tego badania ważnego pytania badawczego dotyczącego usług zdrowotnych. Proponujemy prostą analizę efektywności kosztowej, która zbada szacowane całkowite koszty udziału w badaniu – w ramach tej analizy porównamy liczbę i rodzaj interwencji medycznych (oraz ich koszty) w obu ramionach badania. Koszty zostaną określone na podstawie zatwierdzonych danych dotyczących kosztów testów INR, wizyt klinicznych i monitorowania, a także wszelkich szacunkowych kosztów związanych ze zdarzeniami klinicznymi, jeśli takie wystąpią. Fundusze na tę analizę będą poszukiwane z różnych źródeł, jednak zapewnimy, że dane wymagane do ukończenia tej analizy zostaną zebrane w kontekście tego badania.

Wielkość próby próbnej i uzasadnienie założeń leżących u podstaw obliczeń mocy:

Jako badanie pilotażowe nowej interwencji nie mamy szacunków poprawy TTR, której spodziewamy się po LDVK. W związku z tym proponowana wielkość próby 400 pacjentów (200 na ramię) jest dogodna, jednak badanie ma moc wykrywania prawdopodobnych zmian w TTR. Mamy więc 85% prawdopodobieństwo wykrycia 15% wzrostu TTR, zakładając TTR na poziomie 55% w grupie placebo (dwustronna alfa = 0,05, porównanie proporcji, korekta Fleissa) (37). Tabela uprawnień warunkowych została przedstawiona w tabeli 2. W kolejnych badaniach (jeśli jest to uzasadnione, w oparciu o wyniki tego badania) będziemy zasilać w oparciu o wskaźniki zdarzeń klinicznych. W jednym z wcześniejszych artykułów zbadano wzrost TTR po podaniu witaminy K; wzrost TTR w tym badaniu wyniósł 28%, dlatego jesteśmy spokojni dzięki naszej zdolności do wiarygodnego wykrycia 15% różnicy w TTR (17).