A Vitamina K Oral em Baixa Dose Melhora a Estabilidade da Razão Normalizada Internacional (INR)? (OVWAC VII)

Qual é/são o(s) principal(is) objetivo(s) da pesquisa e a(s) questão(ões) a ser(em) abordada(s)? Objetivos da pesquisa: Nosso objetivo geral é melhorar a qualidade do tratamento anticoagulante para pacientes que recebem varfarina. Nosso objetivo específico é determinar se podemos melhorar o TTR com LDVK, um medicamento não tóxico, barato e de fácil administração.

Hipótese: Nossa hipótese é que os pacientes que recebem vitamina K terão um TTR mais alto do que aqueles que recebem placebo. Em um estudo mecanístico, propusemos que os genótipos VKORC1 e CYP2C9 modulam o impacto da vitamina K no controle do INR.

Questões de pesquisa:

Eficácia (primária): Quando comparada com placebo, a adição de 150 microgramas de vitamina K diariamente à "terapia usual com varfarina" melhora o controle anticoagulante medido pelo "tempo na faixa terapêutica"? Segurança (secundária): O LDVK aumenta a frequência de eventos clínicos adversos, incluindo tromboembolismo? O LDVK reduz o risco de sangramento maior e/ou total? Mecanicista (Gerador de hipótese): Os genótipos VKORC1 e CYP2C9 modulam o efeito da vitamina K na estabilidade do INR?

Design de estudo:

O estudo piloto proposto é um estudo multicêntrico, controlado por placebo, randomizado com um estudo mecanicista piloto adicional (a Figura 1 fornece uma visão geral do estudo).

Intervenções do estudo:

Os pacientes receberão uma dose diária de 150 microgramas de vitamina K ou um placebo correspondente por um total de 7 meses - um mês de "período de execução" e um período de acompanhamento de 6 meses. Eles continuarão a receber varfarina sob a supervisão de sua clínica de anticoagulantes - exceto um INR obrigatório do estudo dentro de 7 dias após a inscrição, nenhuma alteração no atendimento ao paciente será feita como resultado da participação neste estudo.

Todos os pacientes serão incluídos em um estudo mecanístico. Os pacientes terão sangue coletado no momento em que derem consentimento para que seus genótipos VKORC1 e CYP2C9 sejam determinados.

Alocação de pacientes em grupos de estudo:

A randomização será obtida usando uma tabela de números aleatórios gerada por computador. Os pacientes serão estratificados com base no centro clínico. Praticamente, uma tabela de números aleatórios será produzida no centro coordenador para cada centro clínico. O centro coordenador do estudo embalará um suprimento de medicamento e placebo para seis semanas em recipientes de medicamento idênticos e numerados sequencialmente com base na sequência de randomização para cada local. Os pacotes de medicamentos serão então enviados para cada centro. Após o consentimento ser obtido e o centro coordenador ser notificado, os pacientes serão alocados para tratamento por meio da dispensação de recipientes de medicamentos sequenciais em sequência numérica. Suprimentos adicionais (para um total de sete meses de terapia para cada paciente) serão dispensados ​​pela clínica de anticoagulantes em blocos de 6 semanas. Esse método de alocação garante que os sujeitos da pesquisa e a equipe do estudo sejam mascarados para a alocação, pois o medicamento e o placebo são idênticos. A alocação mascarada será ainda mais protegida ao não fornecer um cronograma de revelação para os centros, pois não podemos prever nenhuma circunstância em que a revelação imediata seja necessária.

Frequência e duração do acompanhamento do estudo:

Os pacientes terão seu INR verificado no mínimo 1 semana após o início do medicamento do estudo e, em seguida, serão acompanhados de acordo com sua rotina clínica de anticoagulantes. Não exigiremos nenhuma frequência específica de teste de INR, pois a alteração das rotinas clínicas induzirá alterações indesejadas no controle do INR é uma cointervenção que pode influenciar o TTR e que não é atribuível à intervenção do estudo. Os eventos clínicos serão revisados, de acordo com a rotina clínica atual, a cada verificação de INR. Se eventos clínicos forem relatados, a documentação da fonte será solicitada para fins de adjudicação. Nosso grupo de pesquisa tem ampla experiência anterior com coleta e interpretação de valores de INR e com apuração, coleta e relato de eventos clínicos em pacientes anticoagulados.

Medidas de resultados primários e secundários:

O resultado primário é uma comparação simples dos TTRs médios nos pacientes LDVK e placebo. Conforme observado, o cálculo do TTR começará no primeiro INR obtido no mínimo 4 semanas após a randomização e terminará 7 meses após a inscrição. O TTR será calculado por meio de um algoritmo computacional previamente validado, baseado no método de Rosendaal et al (7). As medidas de resultados secundários incluirão (a) todas as variações significativas de INR (INR < 1,5 ou > 4,5), (b) número de determinações de INR e (c) sangramento e eventos trombóticos de gravidade suficiente para exigir uma intervenção médica - sempre que possível, documentos de origem de admissões hospitalares serão obtidas para permitir a caracterização desses eventos. Sangramento maior será definido como sangramento consistente com as 8ª diretrizes do ACCP (36). Todos os eventos hemorrágicos e trombóticos serão julgados de forma independente por um painel de especialistas com base na documentação original enviada.

Plano para determinar as medidas de resultado no acompanhamento:

Os valores de INR são obtidos rotineiramente como parte do tratamento com varfarina. Todas as determinações de INR serão realizadas em laboratórios clínicos que participam de exercícios de avaliação externa de qualidade mandatados provincialmente para garantir a qualidade. Os valores de INR e a dose atual de varfarina serão relatados ao centro coordenador usando o sistema de entrada de dados e relatórios on-line. Os eventos clínicos serão medidos de acordo com a seção "Medidas de resultados primários e secundários".

As questões de pesquisa em serviços de saúde serão abordadas neste estudo? Como um estudo piloto, não sentimos que uma questão válida de pesquisa sobre serviços de saúde possa ser colocada no contexto deste estudo. Propomos uma análise de custo-efetividade simples que examinará os custos totais estimados da participação no estudo - para essa análise, compararemos o número e o tipo de intervenções médicas (e seus custos) nos dois braços do estudo. Os custos serão determinados a partir dos dados de custos validados de Ontário para testes de INR, visitas clínicas e custos de monitoramento, bem como quaisquer custos estimados atribuíveis a eventos clínicos, caso ocorram. O financiamento para esta análise será buscado em diferentes fontes, no entanto, garantiremos que os dados necessários para concluir esta análise sejam coletados no contexto deste estudo.

Tamanho da amostra experimental e justificativa para as suposições subjacentes aos cálculos de poder:

Como um estudo piloto de uma nova intervenção, não temos estimativas da melhora do TTR que esperamos ver com LDVK. Como tal, o tamanho de amostra proposto de 400 pacientes (200 por braço) é de conveniência, no entanto, o estudo tem poder para detectar prováveis ​​mudanças no TTR. Assim, temos uma probabilidade de 85% de detectar um aumento de 15% no TTR assumindo um TTR de 55% no braço do placebo (alfa bilateral = 0,05, comparação de proporções, correção de Fleiss) (37). Uma tabela de poderes condicionais é apresentada na Tabela 2. Em estudos posteriores (se justificado, com base nos resultados deste estudo) iremos poder com base nas taxas de eventos clínicos. Um artigo anterior examinou aumentos na TTR com a administração de vitamina K; o aumento no TTR neste estudo foi de 28%, portanto, estamos tranqüilizados por nossa capacidade de detectar com segurança uma diferença de 15% no TTR (17).