¿La vitamina K oral en dosis bajas mejora la estabilidad del índice internacional normalizado (INR)? (OVWAC VII)

¿Cuáles son los principales objetivos de investigación y las preguntas que se abordarán? Objetivos de la investigación: Nuestro objetivo general es mejorar la calidad de la atención anticoagulante para los pacientes que reciben warfarina. Nuestro objetivo específico es determinar si podemos mejorar la TTR con LDVK, un medicamento no tóxico, económico y de fácil administración.

Hipótesis: Nuestra hipótesis es que los pacientes que reciben vitamina K tendrán un TTR más alto que los que reciben placebo. En un estudio mecánico, propusimos que el genotipo VKORC1 y CYP2C9 modulará el impacto de la vitamina K en el control del INR.

Preguntas de investigación:

Eficacia (primaria): en comparación con el placebo, ¿la adición de 150 microgramos diarios de vitamina K al "tratamiento habitual con warfarina" mejora el control anticoagulante medido por el "tiempo en el rango terapéutico"? Seguridad (secundaria): ¿LDVK aumenta la frecuencia de eventos clínicos adversos, incluido el tromboembolismo? ¿LDVK reduce el riesgo de hemorragia mayor y/o total? Mecanicista (Generación de hipótesis): ¿Los genotipos VKORC1 y CYP2C9 modulan el efecto de la vitamina K en la estabilidad del INR?

Diseño del estudio:

El estudio piloto propuesto es un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, multicéntrico, con un estudio mecánico piloto adicional (la Figura 1 proporciona una descripción general del estudio).

Intervenciones del estudio:

Los pacientes recibirán una dosis diaria de 150 microgramos de vitamina K o un medicamento placebo equivalente durante un total de 7 meses: un "período inicial" de un mes y un período de seguimiento de 6 meses. Continuarán recibiendo warfarina bajo la supervisión de su clínica de anticoagulantes; aparte de un INR obligatorio del estudio dentro de los 7 días posteriores a la inscripción, no se realizarán cambios en la atención del paciente como resultado de la participación en este estudio.

Todos los pacientes serán inscritos en un estudio mecanicista. A los pacientes se les extraerá sangre en el momento en que den su consentimiento para que se determinen sus genotipos VKORC1 y CYP2C9.

Asignación de pacientes en grupos de estudio:

La aleatorización se logrará usando una tabla de números aleatorios generada por computadora. Los pacientes serán estratificados según el centro clínico. Prácticamente, en el centro coordinador se elaborará una tabla de números aleatorios para cada centro clínico. El centro coordinador del estudio empacará un suministro de seis semanas de medicamento y placebo en contenedores de medicamento idénticos numerados secuencialmente según la secuencia de aleatorización para cada sitio. Luego, los paquetes de medicamentos se enviarán a cada centro. Una vez que se obtiene el consentimiento y se notifica al centro coordinador, los pacientes serán asignados al tratamiento mediante la dispensación de envases secuenciales de medicamentos en secuencia numérica. La clínica de anticoagulantes dispensará suministros adicionales (para un total de siete meses de terapia para cada paciente) en bloques de 6 semanas. Este método de asignación garantiza que los sujetos de investigación y el personal del estudio estén enmascarados para la asignación, ya que el fármaco y el placebo son idénticos. La asignación enmascarada se protegerá aún más al no proporcionar un cronograma de desenmascaramiento para los centros, ya que no podemos prever ninguna circunstancia en la que se requiera desenmascaramiento inmediato.

Frecuencia y duración del seguimiento del ensayo:

Se controlará el INR de los pacientes al menos 1 semana después del inicio del fármaco del estudio y luego se les dará seguimiento según su rutina clínica de anticoagulantes. No exigiremos ninguna frecuencia particular de pruebas de INR ya que cambiar las rutinas clínicas inducirá cambios no deseados en el control de INR es una cointervención que podría influir en la TTR y que no es atribuible a la intervención del estudio. Los eventos clínicos se revisarán, según la rutina clínica actual, en cada verificación de INR. Si se informan eventos clínicos, se buscará la documentación fuente a los efectos de la adjudicación. Nuestro grupo de investigación tiene una amplia experiencia previa en la recogida e interpretación de valores de INR, y en la determinación, recogida y notificación de eventos clínicos en pacientes anticoagulados.

Medidas de resultado primarias y secundarias:

El resultado primario es una comparación simple de las TTR medias en los pacientes con LDVK y con placebo. Como se indicó, el cálculo del TTR comenzará con el primer INR obtenido un mínimo de 4 semanas después de la aleatorización y finalizará 7 meses después de la inscripción. El TTR se calculará utilizando un algoritmo informático previamente validado, basado en el método de Rosendaal et al (7). Las medidas de resultado secundarias incluirán (a) todas las variaciones significativas del INR (INR < 1,5 o > 4,5), (b) el número de determinaciones del INR y (c) eventos hemorrágicos y trombóticos de gravedad suficiente para requerir una intervención médica; cuando sea posible, documentos fuente de se obtendrán ingresos hospitalarios para permitir la caracterización de estos eventos. El sangrado mayor se definirá como un sangrado consistente con las directrices de la 8ª ACCP (36). Todos los eventos hemorrágicos y trombóticos serán adjudicados de forma independiente por un panel de expertos en función de la documentación original presentada.

Plan para determinar las medidas de resultado en el seguimiento:

Los valores de INR se obtienen de forma rutinaria como parte del tratamiento con warfarina. Todas las determinaciones de INR se realizarán en laboratorios clínicos que participen en ejercicios de evaluación de calidad externa exigidos por la provincia para garantizar la calidad. Los valores de INR y la dosis actual de warfarina se informarán al centro de coordinación mediante el sistema de notificación y entrada de datos en línea. Los eventos clínicos se medirán según la sección "Medidas de resultado primarias y secundarias".

¿Se abordarán los problemas de investigación de los servicios de salud en este ensayo? Como estudio piloto, no creemos que se pueda plantear una pregunta de investigación válida sobre los servicios de salud en el contexto de este estudio. Proponemos un análisis simple de costo-efectividad que examinará los costos totales estimados de participación en el estudio; para este análisis, compararemos la cantidad y el tipo de intervenciones médicas (y sus costos) en los dos brazos del estudio. Los costos se determinarán a partir de los datos de costos validados de Ontario para las pruebas de INR, las visitas clínicas y los costos de monitoreo, así como cualquier costo estimado atribuible a los eventos clínicos, en caso de que ocurran. Se buscará financiación para este análisis de diferentes fuentes, sin embargo, nos aseguraremos de que los datos necesarios para completar este análisis se recopilen en el contexto de este estudio.

Tamaño de la muestra de prueba y justificación de los supuestos subyacentes a los cálculos de potencia:

Como estudio piloto de una intervención novedosa, no tenemos estimaciones de la mejora del TTR que esperamos ver con LDVK. Como tal, el tamaño de muestra propuesto de 400 pacientes (200 por brazo) es de conveniencia; sin embargo, el estudio está diseñado para detectar cambios probables en TTR. Por lo tanto, tenemos una probabilidad del 85 % de detectar un aumento del 15 % en la TTR suponiendo una TTR del 55 % en el grupo de placebo (alfa bilateral = 0,05, comparación de proporciones, corrección de Fleiss) (37). Una tabla de poderes condicionales se presenta en la Tabla 2. En estudios posteriores (si está justificado, en base a los resultados de este estudio) utilizaremos la potencia en función de las tasas de eventos clínicos. Un artículo anterior examinó los aumentos en TTR con la administración de vitamina K; el aumento de la TTR en este estudio fue del 28 %, por lo que nos tranquiliza nuestra capacidad para detectar de forma fiable una diferencia del 15 % en la TTR (17).