Förbättrar lågdos oralt vitamin K stabiliteten International Normalized Ratio (INR)? (OVWAC VII)

Vilka är de huvudsakliga forskningsmålen och frågorna som ska behandlas? Forskningsmål: Vårt breda mål är att förbättra kvaliteten på antikoagulantiavården för patienter som får warfarin. Vårt specifika mål är att avgöra om vi kan förbättra TTR med LDVK, en giftfri, billig och lättadministrerad medicin.

Hypotes: Vi antar att patienter som får vitamin K kommer att ha en högre TTR än de som får placebo. I en mekanistisk studie föreslog vi att genotypen VKORC1 och CYP2C9 kommer att modulera effekten av vitamin K på INR-kontroll.

Forskningsfrågor:

Effekt (primär): Jämfört med placebo förbättrar tillägget av 150 mikrogram dagligt vitamin K till "vanlig warfarinbehandling" antikoagulantiakontrollen mätt med "tid inom det terapeutiska området"? Säkerhet (sekundär): Ökar LDVK frekvensen av biverkningar, inklusive tromboembolism? Minskar LDVK risken för större och/eller alla blödningar? Mekanistisk (hypotesgenererande): Modulerar genotyper VKORC1 och CYP2C9 effekten av vitamin K på INR-stabilitet?

Studera design:

Den föreslagna pilotstudien är en multicenter, placebokontrollerad, randomiserad studie med ytterligare en pilotmekanistisk studie (Figur 1 ger en översikt över studien).

Studieinsatser:

Patienterna kommer att få en daglig dos på 150 mikrogram vitamin K eller en matchande placebomedicin under totalt 7 månader - en "inkörningsperiod" på en månad och en uppföljningsperiod på 6 månader. De kommer att fortsätta att få warfarin under överinseende av sin antikoagulantiaklinik - förutom en studie som kräver INR inom 7 dagar efter inskrivningen kommer inga förändringar i patientvården att göras som ett resultat av deltagande i denna studie.

Alla patienter kommer att inkluderas i en mekanistisk studie. Patienterna kommer att ta blodprov vid den tidpunkt de ger sitt samtycke till att deras VKORC1- och CYP2C9-genotyper ska fastställas.

Fördelning av patienter i studiegrupper:

Randomisering kommer att uppnås med hjälp av en datorgenererad slumptalstabell. Patienterna kommer att stratifieras baserat på kliniskt centrum. I praktiken kommer en slumptalstabell att tas fram vid koordineringscentrum för varje klinik. Studiekoordineringscentret kommer att paketera sex veckors leverans av läkemedel och placebo i sekventiellt numrerade, identiska läkemedelsbehållare baserat på randomiseringssekvensen för varje plats. Läkemedelsförpackningarna kommer sedan att skickas till respektive center. Efter att samtycke har erhållits och det koordinerande centret har meddelats, kommer patienter att tilldelas behandling genom att dosera sekventiella läkemedelsbehållare i numerisk sekvens. Ytterligare förråd (för totalt sju månaders terapi för varje patient) kommer att delas ut av antikoagulantkliniken i block om 6 veckor. Denna tilldelningsmetod säkerställer att forskningspersoner och studiepersonal är maskerade för tilldelning eftersom läkemedel och placebo är identiska. Maskerad tilldelning kommer att skyddas ytterligare genom att inte tillhandahålla ett avblindningsschema för centra eftersom vi inte kan förutse några omständigheter där omedelbar avblindning skulle krävas.

Frekvens och varaktighet av provuppföljning:

Patienterna kommer att få sin INR kontrollerad minst 1 vecka efter påbörjad studieläkemedel och kommer sedan att följas enligt deras rutiner för antikoagulantia. Vi kommer inte att föreskriva någon särskild frekvens av INR-testning eftersom ändrade klinikrutiner kommer att inducera oönskade förändringar i INR-kontroll är en samingripande som kan påverka TTR och som inte kan hänföras till studieinterventionen. Kliniska händelser kommer att granskas, enligt nuvarande klinikrutin, vid varje INR-kontroll. Om kliniska händelser rapporteras kommer källdokumentation att sökas för bedömning. Vår forskargrupp har lång tidigare erfarenhet av insamling och tolkning av INR-värden, samt av fastställande, insamling och rapportering av kliniska händelser hos antikoagulerade patienter.

Primära och sekundära utfallsmått:

Det primära resultatet är en enkel jämförelse av genomsnittliga TTR hos LDVK- och placebopatienter. Som nämnts kommer beräkningen av TTR att börja vid den första INR som erhålls minst 4 veckor efter randomisering och slutar 7 månader efter registreringen. TTR kommer att beräknas med hjälp av en tidigare validerad datoralgoritm, baserad på metoden enligt Rosendaal et al (7). Sekundära utfallsmått kommer att inkludera (a) alla signifikanta INR-exkursioner (INR < 1,5 eller > 4,5), (b) antal INR-bestämningar och (c) blödningar och trombotiska händelser av tillräcklig svårighetsgrad för att kräva en medicinsk intervention - där så är möjligt källdokument från sjukhusinläggningar kommer att erhållas för att möjliggöra karaktärisering av dessa händelser. Större blödningar kommer att definieras som blödningar i enlighet med 8:e ACCP-riktlinjerna (36). Alla blödningar och trombotiska händelser kommer att bedömas oberoende av en expertpanel baserat på inlämnad källdokumentation.

Planera för att fastställa utfallsmått vid uppföljning:

INR-värden erhålls rutinmässigt som en del av warfarinvården. Alla INR-bestämningar kommer att utföras i kliniska laboratorier som deltar i provinsiellt mandat externa kvalitetsbedömningsövningar för att säkerställa kvaliteten. INR-värden och aktuell warfarindos kommer att rapporteras till koordineringscentret med hjälp av onlinedatainmatnings- och rapporteringssystemet. Kliniska händelser kommer att mätas enligt avsnittet "Primära och sekundära utfallsmått".

Kommer forskningsfrågor inom hälso- och sjukvården att tas upp i denna studie? Som en pilotstudie anser vi inte att en giltig forskningsfråga inom hälso- och sjukvården kan ställas inom ramen för denna studie. Vi föreslår en enkel kostnadseffektivitetsanalys som kommer att undersöka de uppskattade totala kostnaderna för deltagande i studien - för denna analys kommer vi att jämföra antalet och typen av medicinska ingrepp (och deras kostnader) i de två armarna av studien. Kostnaderna kommer att fastställas från validerade Ontario-kostnadsdata för INR-tester, kliniska besök och övervakningskostnader samt eventuella uppskattade kostnader hänförliga till klinikhändelser, om dessa skulle inträffa. Finansiering för denna analys kommer att sökas från olika källor, men vi kommer att se till att de data som krävs för att slutföra denna analys kommer att samlas in inom ramen för denna studie.

Provstorlek och motivering för de antaganden som ligger till grund för effektberäkningarna:

Som en pilotstudie av en ny intervention har vi inga uppskattningar av den förbättring av TTR vi förväntar oss att se med LDVK. Som sådan är den föreslagna provstorleken på 400 patienter (200 per arm) en bekvämlighet, men studien är driven för att upptäcka troliga förändringar i TTR. Således har vi en 85% sannolikhet att upptäcka en 15% ökning av TTR under antagande av en TTR på 55% i placeboarmen (tvåsidig alfa = 0,05, jämförelse av proportioner, Fleiss-korrigering) (37). En tabell över villkorade befogenheter presenteras i Tabell 2. I efterföljande studier (om det är motiverat, baserat på resultaten av denna studie) kommer vi att styra baserat på frekvensen av kliniska händelser. En tidigare artikel har undersökt ökningar av TTR med vitamin K-administrering; ökningen av TTR i den här studien var 28 %, så vi är säkra på vår förmåga att tillförlitligt detektera en 15 % skillnad i TTR (17).