Forbedrer lavdose oral vitamin K stabiliteten internasjonalt normalisert forhold (INR)? (OVWAC VII)

Hva er det/de viktigste forskningsmålene og spørsmålene som skal adresseres? Forskningsmål: Vårt brede mål er å forbedre kvaliteten på antikoagulasjonsbehandling for pasienter som får warfarin. Vårt spesifikke mål er å finne ut om vi kan forbedre TTR med LDVK, et ikke-toksisk, billig og enkelt administrert medikament.

Hypotese: Vi antar at pasienter som får vitamin K vil ha en høyere TTR enn de som får placebo. I en mekanistisk studie foreslo vi at VKORC1 og CYP2C9 genotype vil modulere effekten av vitamin K på INR-kontroll.

Forskningsspørsmål:

Effekt (primær): Sammenlignet med placebo forbedrer tilsetning av 150 mikrogram daglig vitamin K til "vanlig warfarinbehandling" antikoagulantkontrollen målt ved "tid i det terapeutiske området"? Sikkerhet (sekundær): Øker LDVK frekvensen av uønskede kliniske hendelser, inkludert tromboemboli? Reduserer LDVK risikoen for store og/eller alle blødninger? Mekanistisk (hypotesegenererende): Modulerer VKORC1- og CYP2C9-genotyper effekten av vitamin K på INR-stabilitet?

Studere design:

Den foreslåtte pilotstudien er en multisenter, placebokontrollert, randomisert studie med en ekstra pilotmekanistisk studie (Figur 1 gir en bred oversikt over studien).

Studieintervensjoner:

Pasienter vil motta en daglig dose på 150 mikrogram vitamin K eller en matchende placebomedisin i totalt 7 måneder - en måneds "innkjøringsperiode" og en 6 måneders oppfølgingsperiode. De vil fortsette å motta warfarin under tilsyn av deres antikoagulantklinikk - annet enn én studie pålagt INR innen 7 dager etter innmelding vil ingen endringer i pasientbehandling bli gjort som et resultat av deltakelse i denne studien.

Alle pasienter vil bli registrert i en mekanistisk studie. Pasienter vil få tatt blod på det tidspunktet de gir samtykke til å få bestemt VKORC1- og CYP2C9-genotypene deres.

Fordeling av pasienter i studiegrupper:

Randomisering vil bli oppnådd ved hjelp av en datamaskingenerert tilfeldig talltabell. Pasientene vil bli stratifisert basert på klinisk senter. I praksis vil det bli produsert en tilfeldig talltabell ved koordineringssenteret for hvert klinisk senter. Studiekoordineringssenteret vil pakke en seks ukers forsyning av medikament og placebo i sekvensielt nummererte, identiske legemiddelbeholdere basert på randomiseringssekvensen for hvert sted. Legemiddelpakkene vil deretter bli sendt til hvert senter. Etter at samtykke er innhentet, og koordineringssenteret er varslet, vil pasienter bli tildelt behandling ved å dispensere sekvensielle legemiddelbeholdere i numerisk rekkefølge. Ytterligere forsyninger (for totalt syv måneders behandling for hver pasient) vil bli dispensert av antikoagulasjonsklinikken i blokker på 6 uker. Denne tildelingsmetoden sikrer at forskningspersoner og studiepersonell er maskert for allokering ettersom legemiddel og placebo er identiske. Maskert tildeling vil bli ytterligere beskyttet ved ikke å gi en deblindingsplan for sentre, da vi ikke kan forutse noen omstendigheter der umiddelbar avblinding vil være nødvendig.

Hyppighet og varighet av prøveoppfølging:

Pasienter vil få kontrollert INR minst 1 uke etter oppstart av studiemedikamentet, og deretter følges i henhold til rutinen deres i antikoagulasjonsklinikken. Vi vil ikke pålegge noen spesiell frekvens av INR-testing, da endring av klinikkrutiner vil indusere uønskede endringer i INR-kontroll er en ko-intervensjon som kan påvirke TTR og som ikke kan tilskrives studieintervensjonen. Kliniske hendelser vil bli gjennomgått, i henhold til gjeldende klinikkrutine, ved hver INR-kontroll. Hvis det rapporteres om kliniske hendelser, vil det bli innhentet kildedokumentasjon for bedømmelsesformål. Vår forskningsgruppe har lang erfaring med innsamling og tolkning av INR-verdier, og med påvisning, innsamling og rapportering av kliniske hendelser hos antikoagulerte pasienter.

Primære og sekundære utfallsmål:

Det primære resultatet er en enkel sammenligning av gjennomsnittlige TTRer hos LDVK- og placebopasientene. Som nevnt vil beregningen av TTR begynne ved første INR oppnådd minimum 4 uker etter randomisering og vil avsluttes 7 måneder etter registrering. TTR vil bli beregnet ved hjelp av en tidligere validert datamaskinalgoritme, basert på metoden til Rosendaal et al (7). Sekundære utfallsmål vil omfatte (a) alle signifikante INR-ekskursjoner (INR < 1,5 eller > 4,5), (b) antall INR-bestemmelser og (c) blødninger og trombotiske hendelser av tilstrekkelig alvorlighetsgrad til å kreve en medisinsk intervensjon - der det er mulig kildedokumenter fra sykehusinnleggelser vil bli innhentet for å muliggjøre karakterisering av disse hendelsene. Større blødninger vil bli definert som blødninger i samsvar med 8. ACCP-retningslinjer (36). Alle blødninger og trombotiske hendelser vil bli uavhengig bedømt av et panel av eksperter basert på innsendt kildedokumentasjon.

Plan for å fastslå utfallsmål ved oppfølging:

INR-verdier innhentes rutinemessig som en del av warfarinbehandlingen. Alle INR-bestemmelser vil bli utført i kliniske laboratorier som deltar i provinsielt pålagte eksterne kvalitetsvurderingsøvelser for å sikre kvalitet. INR-verdier og gjeldende warfarindose vil bli rapportert til koordineringssenteret ved hjelp av det elektroniske dataregistrerings- og rapporteringssystemet. Kliniske hendelser vil bli målt i henhold til delen "Primære og sekundære utfallsmål".

Vil helsetjenesteforskningsspørsmål tas opp i denne studien? Som en pilotstudie føler vi ikke at et gyldig helsetjenesteforskningsspørsmål kan stilles i sammenheng med denne studien. Vi foreslår en enkel kostnadseffektivitetsanalyse som vil undersøke de estimerte totale kostnadene ved deltakelse i studien - for denne analysen vil vi sammenligne antall og type medisinske intervensjoner (og deres kostnader) i de to armene av studien. Kostnadene vil bli bestemt fra validerte Ontario-kostnadsdata for INR-tester, kliniske besøk og overvåkingskostnader, samt eventuelle estimerte kostnader som kan tilskrives klinikkhendelser, dersom disse skulle inntreffe. Finansiering for denne analysen vil bli søkt fra forskjellige kilder, men vi vil sørge for at dataene som kreves for å fullføre denne analysen vil bli samlet inn i forbindelse med denne studien.

Prøveprøvestørrelse og begrunnelse for forutsetningene som ligger til grunn for effektberegningene:

Som en pilotstudie av en ny intervensjon har vi ikke estimater for forbedringen av TTR vi forventer å se med LDVK. Som sådan er den foreslåtte prøvestørrelsen på 400 pasienter (200 per arm) en bekvemmelighet, men studien er drevet for å oppdage sannsynlige endringer i TTR. Dermed har vi 85 % sannsynlighet for å oppdage en 15 % økning i TTR forutsatt en TTR på 55 % i placeboarmen (tosidig alfa = 0,05, sammenligning av proporsjoner, Fleiss-korreksjon) (37). En tabell over betingede fullmakter er presentert i tabell 2. I påfølgende studier (hvis det er berettiget, basert på resultatene av denne studien) vil vi styrke basert på frekvensen av kliniske hendelser. En tidligere artikkel har undersøkt økninger i TTR med vitamin K-administrasjon; økningen i TTR i denne studien var 28 %, og dermed er vi trygge på vår evne til pålitelig å oppdage en 15 % forskjell i TTR (17).