Zlepšuje nízké dávky perorálního vitaminu K stabilitu mezinárodního normalizovaného poměru (INR)? (OVWAC VII)

Jaké jsou hlavní cíle výzkumu a jaké otázky je třeba řešit? Cíle výzkumu: Naším širokým cílem je zlepšit kvalitu antikoagulační péče u pacientů užívajících warfarin. Naším konkrétním cílem je zjistit, zda můžeme zlepšit TTR pomocí LDVK, netoxického, levného a snadno podávaného léku.

Hypotéza: Předpokládáme, že pacienti užívající vitamín K budou mít vyšší TTR než pacienti užívající placebo. V mechanistické studii jsme navrhli, že genotyp VKORC1 a CYP2C9 bude modulovat vliv vitaminu K na kontrolu INR.

Výzkumné otázky:

Účinnost (primární): Zlepšuje přidání 150 mikrogramů vitaminu K denně k „obvyklé léčbě warfarinem“ ve srovnání s placebem antikoagulační kontrolu měřenou „dobou v terapeutickém rozmezí“? Bezpečnost (sekundární): Zvyšuje LDVK frekvenci nežádoucích klinických příhod, včetně tromboembolie? Snižuje LDVK riziko velkého a/nebo veškerého krvácení? Mechanismus (generování hypotéz): Modulují genotypy VKORC1 a CYP2C9 účinek vitaminu K na stabilitu INR?

Studovat design:

Navrhovaná pilotní studie je multicentrická, placebem kontrolovaná, randomizovaná studie s další pilotní mechanistickou studií (obrázek 1 poskytuje široký přehled studie).

Studijní intervence:

Pacienti budou dostávat denní dávku 150 mikrogramů vitaminu K nebo odpovídající placebo po dobu celkem 7 měsíců – měsíční „zaváděcí období“ a 6měsíční období sledování. Budou i nadále dostávat warfarin pod dohledem své antikoagulační kliniky – kromě jedné studie nařízené INR do 7 dnů od zařazení nebudou v důsledku účasti v této studii provedeny žádné změny v péči o pacienty.

Všichni pacienti budou zařazeni do mechanistické studie. Pacientům bude odebrána krev v době, kdy poskytnou souhlas ke stanovení jejich genotypů VKORC1 a CYP2C9.

Rozdělení pacientů do studijních skupin:

Randomizace bude provedena pomocí počítačem generované tabulky náhodných čísel. Pacienti budou stratifikováni na základě klinického centra. Prakticky pro každé klinické centrum bude v koordinačním centru vytvořena tabulka náhodných čísel. Koordinační centrum studie zabalí zásobu léku a placeba na šest týdnů do sekvenčně očíslovaných, identických nádobek na léky na základě randomizační sekvence pro každé místo. Balíčky léků pak budou expedovány do každého centra. Po obdržení souhlasu a oznámení koordinačnímu centru budou pacienti přiděleni k léčbě vydáváním sekvenčních nádobek s léky v číselném pořadí. Další zásoby (celkem na sedm měsíců terapie pro každého pacienta) bude antikoagulační ambulance vydávat v blocích po 6 týdnech. Tento způsob přidělování zajišťuje, že výzkumné subjekty a studijní pracovníci jsou maskováni před přidělováním, protože lék a placebo jsou totožné. Maskovaná alokace bude dále chráněna tím, že nebude poskytnut plán odslepení pro centra, protože nemůžeme předvídat žádné okolnosti, za kterých by bylo vyžadováno okamžité odslepení.

Frekvence a délka sledování studie:

U pacientů bude jejich INR zkontrolován minimálně 1 týden po zahájení léčby studovaným lékem a poté budou sledováni podle rutiny své antikoagulační kliniky. Nebudeme nařizovat žádnou konkrétní frekvenci testování INR, protože změna klinické rutiny vyvolá nechtěné změny v kontrole INR, což je společný zásah, který by mohl ovlivnit TTR a který nelze přičíst zásahu studie. Klinické události budou přezkoumány podle aktuální rutiny klinické praxe při každé kontrole INR. Pokud jsou hlášeny klinické příhody, bude pro účely posouzení vyžádána zdrojová dokumentace. Naše výzkumná skupina má rozsáhlé předchozí zkušenosti se sběrem a interpretací hodnot INR a se zjišťováním, sběrem a hlášením klinických příhod u pacientů s antikoagulací.

Primární a sekundární měřítka výsledku:

Primárním výsledkem je jednoduché srovnání středních TTR u pacientů s LDVK a pacientů užívajících placebo. Jak bylo uvedeno, výpočet TTR začne při prvním INR získaném minimálně 4 týdny po randomizaci a skončí 7 měsíců po zařazení. TTR bude vypočítáno pomocí dříve ověřeného počítačového algoritmu založeného na metodě Rosendaal et al (7). Sekundární výsledná opatření budou zahrnovat (a) všechny významné odchylky INR (INR < 1,5 nebo > 4,5), (b) počet stanovení INR a (c) krvácení a trombotické příhody dostatečně závažné, aby vyžadovaly lékařskou intervenci – pokud je to možné, zdrojové dokumenty z budou získány hospitalizace, aby bylo možné tyto události charakterizovat. Velké krvácení bude definováno jako krvácení v souladu s 8. doporučeními ACCP [36]. Všechny krvácivé a trombotické příhody budou nezávisle posuzovány odbornou komisí na základě předložené zdrojové dokumentace.

Plán pro zjištění výsledných opatření při sledování:

Hodnoty INR se získávají rutinně jako součást péče s warfarinem. Všechna stanovení INR budou prováděna v klinických laboratořích, které se účastní provinciálně nařízených cvičení externího hodnocení kvality, aby byla zajištěna kvalita. Hodnoty INR a aktuální dávka warfarinu budou hlášeny koordinačnímu centru pomocí online systému zadávání dat a hlášení. Klinické příhody budou měřeny podle části "Primární a sekundární výsledná opatření".

Budou v rámci této studie řešeny otázky výzkumu zdravotnických služeb? Jako pilotní studie se nedomníváme, že v kontextu této studie lze položit platnou výzkumnou otázku zdravotnických služeb. Navrhujeme jednoduchou analýzu nákladové efektivity, která prověří odhadované celkové náklady na účast ve studii – pro tuto analýzu porovnáme počet a typ lékařských zákroků (a jejich náklady) ve dvou větvích studie. Náklady budou určeny z ověřených údajů o nákladech v Ontariu pro testy INR, klinické návštěvy a náklady na monitorování, jakož i veškeré odhadované náklady přiřaditelné klinickým událostem, pokud by k nim došlo. Financování této analýzy bude hledáno z různých zdrojů, nicméně zajistíme, že data potřebná k dokončení této analýzy budou shromážděna v kontextu této studie.

Velikost zkušebního vzorku a zdůvodnění předpokladů, na nichž jsou založeny výpočty výkonu:

Jako pilotní studie nové intervence nemáme odhady zlepšení TTR, které očekáváme u LDVK. Jako taková je navrhovaná velikost vzorku 400 pacientů (200 na rameno) výhodná, nicméně studie je zaměřena na detekci pravděpodobných změn TTR. Máme tedy 85% pravděpodobnost detekce 15% zvýšení TTR za předpokladu 55% TTR v rameni s placebem (oboustranné alfa = 0,05, srovnání proporcí, Fleissova korekce) (37). Tabulka podmíněných mocnin je uvedena v tabulce 2. V následujících studiích (pokud to bude opodstatněné, na základě výsledků této studie) budeme moci vycházet z četnosti klinických příhod. Jedna předchozí práce zkoumala zvýšení TTR při podávání vitaminu K; zvýšení TTR v této studii bylo 28 %, takže jsme ujištěni naší schopností spolehlivě detekovat 15% rozdíl v TTR (17).