Parantaako pieniannoksinen oraalinen K-vitamiini kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) vakautta? (OVWAC VII)

Mitkä ovat tärkeimmät tutkimustavoitteet ja kysymykset, joihin on puututtava? Tutkimustavoitteet: Laaja tavoitteemme on parantaa varfariinia saavien potilaiden antikoagulanttihoidon laatua. Erityistavoitteemme on selvittää, voimmeko parantaa TTR:tä LDVK:lla, myrkyttömällä, halvalla ja helposti annosteltavalla lääkkeellä.

Hypoteesi: Oletamme, että K-vitamiinia saavilla potilailla on korkeampi TTR kuin lumelääkettä saavilla potilailla. Mekanistisessa tutkimuksessa ehdotimme, että VKORC1- ja CYP2C9-genotyyppi muokkaa K-vitamiinin vaikutusta INR-kontrolliin.

Tutkimuskysymykset:

Teho (ensisijainen): Verrattaessa lumelääkkeeseen 150 mikrogramman päivittäisen K-vitamiinin lisääminen "tavanomaiseen varfariinihoitoon" parantaa antikoagulantin hallintaa mitattuna "ajalla terapeuttisella alueella"? Turvallisuus (toissijainen): Lisääkö LDVK kliinisten haittatapahtumien, mukaan lukien tromboembolian, esiintyvyyttä? Vähentääkö LDVK suuren ja/tai kaiken verenvuodon riskiä? Mekanistinen (hypoteesia luova): Moduloivatko VKORC1- ja CYP2C9-genotyypit K-vitamiinin vaikutusta INR-stabiilisuuteen?

Opintojen suunnittelu:

Ehdotettu pilottitutkimus on monikeskus, lumekontrolloitu, satunnaistettu koe, johon kuuluu lisäksi pilottimekanistinen tutkimus (Kuva 1 tarjoaa laajan yleiskuvan tutkimuksesta).

Tutkimusinterventiot:

Potilaat saavat päivittäisen annoksen 150 mikrogrammaa K-vitamiinia tai vastaavaa lumelääkettä yhteensä 7 kuukauden ajan - yhden kuukauden "ajojakson" ja 6 kuukauden seurantajakson. He jatkavat varfariinin saamista antikoagulanttiklinikansa valvonnassa – lukuun ottamatta yhtä tutkimusta, jonka INR on määrätty 7 päivän sisällä ilmoittautumisesta, tähän tutkimukseen osallistuminen ei tee muutoksia potilaiden hoitoon.

Kaikki potilaat otetaan mukaan mekanistiseen tutkimukseen. Potilailta otetaan verikoe, kun he antavat suostumuksensa VKORC1- ja CYP2C9-genotyyppien määrittämiseen.

Potilaiden jako tutkimusryhmiin:

Satunnaistaminen suoritetaan käyttämällä tietokoneella luotua satunnaislukutaulukkoa. Potilaat ositetaan kliinisen keskuksen perusteella. Käytännössä jokaiselle kliiniselle keskukselle tuotetaan satunnaislukutaulukko koordinointikeskuksessa. Tutkimuksen koordinointikeskus pakkaa kuuden viikon annoksen lääkettä ja lumelääkettä peräkkäin numeroituihin, identtisiin lääkesäiliöihin kunkin kohteen satunnaistusjärjestyksen perusteella. Lääkepakkaukset lähetetään sitten jokaiseen keskukseen. Kun suostumus on saatu ja koordinoivalle keskukselle on ilmoitettu, potilaat ohjataan hoitoon jakamalla peräkkäisiä lääkesäiliöitä numerojärjestyksessä. Antikoagulanttiklinikka jakaa lisätarvikkeita (yhteensä seitsemän kuukauden hoitoa kullekin potilaalle) 6 viikon lohkoissa. Tämä allokointimenetelmä varmistaa, että tutkimuskohteet ja tutkimushenkilöstö ovat naamioituneet allokaatiolle, koska lääke ja lumelääke ovat identtisiä. Naamioitua jakoa suojataan edelleen, kun keskuksille ei tarjota sokeudenpoistoaikataulua, koska emme voi ennakoida olosuhteita, joissa välitöntä sokkojen poistamista vaadittaisiin.

Kokeilun seurannan tiheys ja kesto:

Potilaiden INR-arvo tarkistetaan vähintään 1 viikon kuluttua tutkimuslääkkeen aloittamisesta, minkä jälkeen heitä seurataan heidän antikoagulanttiklinikansa rutiinin mukaisesti. Emme määrää mitään tiettyä INR-testaustaiheutta, koska muuttuvat klinikan rutiinit aiheuttavat ei-toivottuja muutoksia INR-kontrollissa, on yhteisinterventio, joka voi vaikuttaa TTR:ään ja jota ei voida katsoa tutkimuksen interventiosta. Kliiniset tapahtumat tarkistetaan nykyisen klinikan rutiinin mukaisesti jokaisessa INR-tarkastuksessa. Jos kliinisistä tapahtumista ilmoitetaan, lähdedokumentaatiota etsitään ratkaisua varten. Tutkimusryhmällämme on laaja aikaisempi kokemus INR-arvojen keräämisestä ja tulkinnasta sekä antikoaguloituneiden potilaiden kliinisten tapahtumien toteamisesta, keräämisestä ja raportoinnista.

Ensisijaiset ja toissijaiset tulosmittaukset:

Ensisijainen tulos on yksinkertainen keskimääräisten TTR-arvojen vertailu LDVK- ja lumepotilailla. Kuten todettiin, TTR:n laskenta alkaa ensimmäisestä INR:stä, joka saadaan vähintään 4 viikkoa satunnaistamisen jälkeen, ja päättyy 7 kuukautta rekisteröinnin jälkeen. TTR lasketaan käyttämällä aiemmin validoitua tietokonealgoritmia, joka perustuu Rosendaalin et al:n menetelmään (7). Toissijaisiin tulosmittauksiin sisältyvät (a) kaikki merkittävät INR-poikkeamat (INR < 1,5 tai > 4,5), (b) INR-määritysten lukumäärä ja (c) verenvuoto ja tromboottiset tapahtumat, jotka ovat riittävän vakavia vaatimaan lääketieteellisen toimenpiteen - mahdollisuuksien mukaan lähdeasiakirjat Näiden tapahtumien luonnehdintaa varten hankitaan sairaalahoitoa. Suuri verenvuoto määritellään 8. ACCP-ohjeiden mukaiseksi verenvuodoksi (36). Asiantuntijapaneeli arvioi itsenäisesti kaikki verenvuoto- ja tromboottiset tapahtumat toimitettujen lähdedokumenttien perusteella.

Suunnitelma tulostoimenpiteiden selvittämiseksi seurannan yhteydessä:

INR-arvot saadaan rutiininomaisesti osana varfariinihoitoa. Kaikki INR-määritykset tehdään kliinisissä laboratorioissa, jotka osallistuvat maakuntien määräämiin ulkoisiin laadunarviointiharjoituksiin laadun varmistamiseksi. INR-arvot ja nykyinen varfariiniannos raportoidaan koordinointikeskukselle online-tietojen syöttö- ja raportointijärjestelmän avulla. Kliiniset tapahtumat mitataan "Primaari- ja toissijaiset tulosmittaukset" -osion mukaisesti.

Käsitelläänkö tässä kokeessa terveyspalveluiden tutkimuskysymyksiä? Pilottitutkimuksena emme usko, että tämän tutkimuksen yhteydessä voidaan esittää pätevää terveyspalveluiden tutkimuskysymystä. Ehdotamme yksinkertaista kustannustehokkuusanalyysiä, jossa tarkastellaan tutkimukseen osallistumisen arvioituja kokonaiskustannuksia - tätä analyysiä varten vertaamme lääketieteellisten toimenpiteiden määrää ja tyyppiä (ja niiden kustannuksia) tutkimuksen kahdessa haarassa. Kustannukset määritetään INR-testien, kliinisten käyntien ja seurantakustannusten validoiduista Ontarion kustannustiedoista sekä kaikista arvioiduista kliinisten tapahtumien aiheuttamista kustannuksista, jos niitä tapahtuu. Rahoitusta tälle analyysille haetaan eri lähteistä, mutta varmistamme, että analyysin suorittamiseen tarvittavat tiedot kerätään tämän tutkimuksen yhteydessä.

Kokeiluotoksen koko ja teholaskelmien taustalla olevien oletusten perustelut:

Uuden toimenpiteen pilottitutkimuksena meillä ei ole arvioita TTR:n parantumisesta, jota odotamme näkevämme LDVK:n kanssa. Sellaisenaan ehdotettu 400 potilaan otoskoko (200 per käsi) on kätevä, mutta tutkimuksen avulla voidaan havaita todennäköiset muutokset TTR:ssä. Näin ollen meillä on 85 %:n todennäköisyys havaita 15 %:n nousu TTR:ssä olettaen, että TTR on 55 % lumeryhmässä (kaksipuolinen alfa = 0,05, suhteiden vertailu, Fleissin korjaus) (37). Taulukossa 2 on taulukko ehdollisista valtuuksista. Seuraavissa tutkimuksissa (jos se on perusteltua tämän tutkimuksen tulosten perusteella) tehostamme kliinisten tapahtumien määrää. Eräässä aikaisemmassa julkaisussa on tutkittu TTR:n kasvua K-vitamiinin antamisen yhteydessä; TTR:n nousu tässä tutkimuksessa oli 28 %, joten olemme vakuuttuneita kyvystämme havaita luotettavasti 15 %:n ero TTR:ssä (17).