Forbedrer lavdosis oral vitamin K stabiliteten International Normalized Ratio (INR)? (OVWAC VII)

Hvad er det/de vigtigste forskningsmål og -spørgsmål, der skal behandles? Forskningsmål: Vores overordnede mål er at forbedre kvaliteten af ​​antikoagulerende behandling for patienter, der får warfarin. Vores specifikke mål er at afgøre, om vi kan forbedre TTR med LDVK, en ikke-toksisk, billig og letadministreret medicin.

Hypotese: Vi antager, at patienter, der får K-vitamin, vil have en højere TTR end dem, der får placebo. I en mekanistisk undersøgelse foreslog vi, at VKORC1- og CYP2C9-genotypen vil modulere virkningen af ​​vitamin K på INR-kontrol.

Forskningsspørgsmål:

Effektivitet (primær): Sammenlignet med placebo forbedrer tilsætning af 150 mikrogram dagligt vitamin K til "sædvanlig warfarinbehandling" antikoagulantkontrol målt ved "tid i det terapeutiske område"? Sikkerhed (sekundær): Øger LDVK hyppigheden af ​​uønskede kliniske hændelser, herunder tromboemboli? Reducerer LDVK risikoen for større og/eller al blødning? Mekanistisk (hypotesegenererende): Modulerer VKORC1- og CYP2C9-genotyper effekten af ​​vitamin K på INR-stabilitet?

Studere design:

Det foreslåede pilotstudie er et multicenter, placebokontrolleret, randomiseret forsøg med et yderligere pilotmekanistisk studie (figur 1 giver en bred oversigt over undersøgelsen).

Studieinterventioner:

Patienterne vil modtage en daglig dosis på 150 mikrogram K-vitamin eller en matchende placebomedicin i i alt 7 måneder - en måneds "indkøringsperiode" og en 6 måneders opfølgningsperiode. De vil fortsætte med at modtage warfarin under opsyn af deres antikoagulerende klinik - bortset fra én undersøgelse påbudt INR inden for 7 dage efter tilmelding, vil der ikke blive foretaget ændringer i patientbehandlingen som følge af deltagelse i denne undersøgelse.

Alle patienter vil blive indskrevet i en mekanistisk undersøgelse. Patienterne vil få udtaget blod på det tidspunkt, de giver samtykke til at få deres VKORC1- og CYP2C9-genotyper bestemt.

Inddeling af patienter i undersøgelsesgrupper:

Randomisering vil blive opnået ved hjælp af en computergenereret tabel med tilfældige tal. Patienterne vil blive stratificeret baseret på klinisk center. I praksis vil der blive produceret en tilfældig taltabel på koordineringscentret for hvert klinisk center. Studiekoordineringscentret vil pakke en seks ugers forsyning af lægemiddel og placebo i sekventielt nummererede, identiske lægemiddelbeholdere baseret på randomiseringssekvensen for hvert sted. Lægemiddelpakkerne vil derefter blive sendt til hvert center. Efter at samtykke er indhentet, og det koordinerende center er underrettet, vil patienter blive tildelt behandling ved at udlevere sekventielle lægemiddelbeholdere i numerisk rækkefølge. Yderligere forsyninger (til i alt syv måneders behandling for hver patient) vil blive udleveret af antikoagulantklinikken i blokke af 6 uger. Denne tildelingsmetode sikrer, at forsøgspersoner og undersøgelsespersonale er maskeret til tildeling, da lægemiddel og placebo er identiske. Maskeret tildeling vil blive yderligere beskyttet ved ikke at levere en afblændingsplan for centre, da vi ikke kan forudse nogen omstændigheder, hvor øjeblikkelig afblænding ville være påkrævet.

Hyppighed og varighed af forsøgsopfølgning:

Patienterne vil få tjekket deres INR mindst 1 uge efter påbegyndelse af studielægemidlet og vil derefter blive fulgt i henhold til deres antikoagulerende klinikrutine. Vi vil ikke påbyde nogen særlig frekvens af INR-testning, da ændring af klinikrutiner vil inducere uønskede ændringer i INR-kontrol er en co-intervention, der kan påvirke TTR, og som ikke kan tilskrives undersøgelsesinterventionen. Kliniske hændelser vil blive gennemgået i henhold til gældende klinikrutine ved hver INR-kontrol. Hvis der rapporteres om kliniske hændelser, vil der blive indhentet kildedokumentation med henblik på bedømmelse. Vores forskergruppe har stor tidligere erfaring med indsamling og fortolkning af INR-værdier og med konstatering, indsamling og rapportering af kliniske hændelser hos antikoagulerede patienter.

Primære og sekundære resultatmål:

Det primære resultat er en simpel sammenligning af gennemsnitlige TTR'er hos LDVK- og placebopatienter. Som nævnt begynder beregningen af ​​TTR ved den første INR opnået mindst 4 uger efter randomisering og slutter 7 måneder efter tilmelding. TTR vil blive beregnet ved hjælp af en tidligere valideret computeralgoritme, baseret på Rosendaal et al's metode (7). Sekundære resultatmål vil omfatte (a) alle væsentlige INR-udsving (INR < 1,5 eller > 4,5), (b) antal INR-bestemmelser og (c) blødninger og trombotiske hændelser af tilstrækkelig alvorlighed til at kræve en medicinsk intervention - hvor det er muligt kildedokumenter fra hospitalsindlæggelser vil blive opnået for at muliggøre karakterisering af disse hændelser. Større blødning vil blive defineret som blødning i overensstemmelse med 8. ACCP-retningslinjer (36). Alle blødninger og trombotiske hændelser vil blive uafhængigt bedømt af et panel af eksperter baseret på indsendt kildedokumentation.

Plan for konstatering af resultatmål ved opfølgning:

INR-værdier opnås rutinemæssigt som en del af warfarinbehandling. Alle INR-bestemmelser vil blive udført i kliniske laboratorier, der deltager i provinsialt beordrede eksterne kvalitetsvurderingsøvelser for at sikre kvalitet. INR-værdier og aktuelle warfarindosis vil blive rapporteret til koordineringscentret ved hjælp af online-dataindtastnings- og rapporteringssystemet. Kliniske hændelser vil blive målt i henhold til afsnittet "Primære og sekundære resultatmål".

Vil sundhedsvæsenets forskningsspørgsmål blive behandlet i dette forsøg? Som et pilotstudie føler vi ikke, at der kan stilles et validt forskningsspørgsmål inden for sundhedsvæsenet i forbindelse med denne undersøgelse. Vi foreslår en simpel omkostningseffektivitetsanalyse, som vil undersøge de estimerede samlede omkostninger ved deltagelse i undersøgelsen - til denne analyse vil vi sammenligne antallet og typen af ​​medicinske indgreb (og deres omkostninger) i de to arme af undersøgelsen. Omkostningerne vil blive bestemt ud fra validerede Ontario-omkostningsdata for INR-tests, kliniske besøg og overvågningsomkostninger samt eventuelle estimerede omkostninger, der kan henføres til klinikhændelser, hvis disse skulle forekomme. Finansiering til denne analyse vil blive søgt fra forskellige kilder, men vi vil sikre, at de nødvendige data for at fuldføre denne analyse vil blive indsamlet i forbindelse med denne undersøgelse.

Prøveprøvestørrelse og begrundelse for de antagelser, der ligger til grund for effektberegningerne:

Som en pilotundersøgelse af en ny intervention har vi ikke estimater af den forbedring af TTR, vi forventer at se med LDVK. Som sådan er den foreslåede stikprøvestørrelse på 400 patienter (200 pr. arm) en bekvemmelighed, men undersøgelsen er drevet til at påvise sandsynlige ændringer i TTR. Vi har således en 85 % sandsynlighed for at opdage en 15 % stigning i TTR under antagelse af en TTR på 55 % i placeboarmen (tosidet alfa = 0,05, sammenligning af proportioner, Fleiss-korrektion) (37). En tabel over betingede beføjelser er præsenteret i tabel 2. I efterfølgende undersøgelser (hvis det er berettiget, baseret på resultaterne af denne undersøgelse) vil vi styrke baseret på frekvensen af ​​kliniske hændelser. Et tidligere papir har undersøgt stigninger i TTR med vitamin K-administration; stigningen i TTR i denne undersøgelse var 28 %, så vi er beroliget af vores evne til pålideligt at detektere en 15 % forskel i TTR (17).