テキサス大学 H.S.C.非アルコール性脂肪性肝炎試験(UTHSCSA NASH試験)におけるサンアントニオ・ピオグリタゾン
2 型糖尿病 (T2DM) における非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) におけるピオグリタゾンの長期的な役割。
調査の概要
詳細な説明
NASH は、血漿アミノトランスフェラーゼの上昇と、肝細胞脂肪症、慢性炎症、類洞周囲線維症を特徴とする肝臓の組織病理学的変化を特徴とする疾患です。 NASH は、肥満および 2 型糖尿病患者の (~30-40%) に影響を与えます。 NASH の病因はよくわかっていませんが、インスリン抵抗性とそれに伴う脂質代謝の異常が、肝臓の脂肪蓄積の進行に重要な役割を果たしているというコンセンサスがあります。 非アルコール性脂肪性肝炎におけるインスリン抵抗性は、慢性的な高インスリン血症、高血糖症、および肝臓への血漿遊離脂肪酸の過剰供給と頻繁に関連しています。 これにより、肝臓の脂質生成が促進されます。 チアゾリジンジオン (TZD) であるピオグリタゾンは、脂肪組織、肝臓、筋肉のインスリン抵抗性を改善することにより、これらの異常を逆転させます。 TZD は、肝臓および筋肉における過剰な異所性トリグリセリドの蓄積を減少させ、内臓脂肪を減少させ、脂肪を皮下脂肪貯蔵に再分配します。 ピオグリタゾンが 2 型糖尿病の治療に安全で効果的であることを 6 か月間の概念実証研究で示しました。 非アルコール性脂肪性肝炎の患者は、血漿アディポネクチンレベルが低いことも特徴です。 チアゾリジンジオンは血漿アディポネクチン レベルを上昇させ、AMP 活性化プロテイン キナーゼを活性化し、肝臓/筋肉の脂肪酸酸化を刺激し、NASH 非アルコール性脂肪性肝炎における肝臓の脂肪酸合成を阻害する可能性があります。 チアゾリジンジオンには、NASH の治療に価値があると考えられている抗炎症効果もあります。
この仮説を評価するために、研究者は、大学病院および医科大学の診療所から募集された耐糖能障害(IGT)および2型糖尿病患者のグループを最大36か月間治療し、サンアントニオおよびサウステキサスを対象とした新聞広告によって追加されました。無作為化二重盲検プラセボ対照試験でピオグリタゾンを使用した地理的領域。 主要評価項目は、18 か月および 36 か月の治療で実施される肝生検によって評価される肝臓の組織学的反応です。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究場所
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Texas
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San Antonio、Texas、アメリカ、78248
- Bartter Research Unit, Audie L Murphy VA Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 調査官と意味のあるコミュニケーションができ、書面によるインフォームドコンセントを提供する法的能力がある。
- 18 歳から 70 歳までの年齢層。
- 女性患者は授乳中でなく、少なくとも閉経後 1 年以上経過しているか、適切な機械的避妊措置を講じている必要があります (つまり、 子宮内避妊器具、殺精子剤を含む横隔膜、殺精子剤を含むコンドーム)、または外科的に滅菌されている (すなわち 両側卵管結紮、両側卵巣摘出術)。 子宮摘出術を受けた女性患者は、研究への参加資格があります。 女性患者(子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けた患者を除く)は、研究期間を通じて妊娠検査が陰性である場合にのみ適格です。 経口避妊薬またはホルモンインプラントを使用している患者は除外されます(パッチは、全身的にはるかに低いエストロゲンを送達するため、許容されます).
参加者は、次の検査値を持っている必要があります。
- ヘモグロビンが男性で12g/dl以上、または女性で11g/dl以上、
- 白血球数≧3,000/mm3
- 好中球数≧1,500/mm3
- 血小板≧100,000/mm3
- アルブミン≧3.0g/dl
- 血清クレアチニン≤1.8mg/dl
- クレアチニンホスホキナーゼが正常上限の2倍以下
- ASTとALTが正常上限の3.0倍以下
- アルカリホスファターゼ≦正常上限の2.5倍
- 過去6ヶ月以内に行われた肝生検によるNASHの診断、
除外基準:
- -NASH以外の慢性肝疾患の原因(アルコールまたは薬物乱用、投薬、慢性B型またはC型肝炎、自己免疫、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、α1アンチトリプシン欠乏症など)。
- -腹水炎、出血性静脈瘤、または自発性脳症の臨床的証拠または病歴。
- アルコール乱用の現在の履歴 (1 日あたり 20 グラムを超えるエタノールのアルコール消費)。
- -胃形成術、空腸回腸または空結腸バイパス術を含む以前の外科的処置。
- 四塩化炭素などの有機溶剤への事前暴露。
- -過去6か月以内の総静脈栄養(TPN)。
- -1型糖尿病の被験者。
- -耐糖能レベルに悪影響を与えることが知られている慢性投薬を受けている患者 研究に入る前の4週間、患者がそのような薬剤の安定した用量を服用していない場合。 エストロゲンまたは他のホルモン補充療法、タモキシフェン、ラロキシフェン、経口糖質コルチコイドまたはクロロキンを服用している患者は除外されます。
- -臨床的に重要な心臓病の病歴(ニューヨーク心臓分類グレードII以上)、末梢血管疾患(跛行の病歴)、または肺疾患と診断された患者(1回のフライトでの呼吸困難またはそれ以下;異常な呼吸音聴診)。
- 重度の骨粗鬆症患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:ランダム化
- 介入モデル:並列代入
- マスキング:4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ:ピオグリタゾン
すべての患者が研究ユニット(CTSA)で食事カウンセリングを受けた後、前糖尿病または2型糖尿病(T2DM)およびNASHの患者は、無作為化二重盲検プラセボ対照研究デザインでピオグリタゾン(またはプラセボ)で開始されます。
ピオグリタゾンは、最初の 2 か月間は 30 mg/日で投与され、その後は 45 mg/日まで漸増されます (忍容性が良好な場合)。
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1 日 30 mg を 8 週間経口投与し、忍容性が良好であれば、18 か月の終わりまで 1 日 45 mg に漸増
他の名前:
両群の患者は、研究デザインの二重盲検プラセボ対照部分を成功裏に完了した後、非盲検ピオグリタゾンをさらに 18 か月間投与されました。
他の名前:
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プラセボコンパレーター:プラセボ
研究ユニット(CTSA)ですべての患者への食事カウンセリングの後、糖尿病前症または2型糖尿病(T2DM)およびNASHの患者は、無作為化二重盲検プラセボ対照研究デザインでピオグリタゾン(またはプラセボ)で開始されます。
ピオグリタゾンは、最初の 2 か月間は 30 mg/日で投与され、その後は 45 mg/日まで漸増されます (忍容性が良好な場合)。
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両群の患者は、研究デザインの二重盲検プラセボ対照部分を成功裏に完了した後、非盲検ピオグリタゾンをさらに 18 か月間投与されました。
他の名前:
ピオグリタゾンと同一の経口錠剤が 1 日 1 回投与されますが、18 か月間有効な薬物はありません。
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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肝臓の組織学 (Kleiner et al Criteria、Hepatology 2005 を使用)
時間枠:18ヶ月で
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線維症の悪化なしに、非アルコール性脂肪肝疾患活動性スコア(NAS)が少なくとも 2 ポイント低下した(少なくとも 2 つの異なる組織学的カテゴリーが低下した)患者の数。 NAS は、脂肪症 (0 ~ 3)、肝細胞のバルーニング (0 ~ 2)、および小葉の炎症 (0 ~ 3) の個別のスコアの合計であり、範囲は 0 ~ 8 です。 採点システムは、次の等級に基づいています。 脂肪症: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%。 小葉の炎症: 0 = 病巣なし 1 = <2 病巣/200x; 2 = 2-4 病巣/200x、3 = >4 病巣/200x。 肝細胞バルーニング: 0 = なし。 1 = バルーン セルが少ない。 2 = 多くのセル/顕著なバルーニング。 線維症: 0 = なし; 1 = 類洞周囲または門脈周囲。 2 = 類洞周囲および門脈/門脈周囲。 3 = ブリッジング線維症、4 = 肝硬変。 |
18ヶ月で
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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NASHが解消した参加者数
時間枠:18月
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NASH の消散は、ベースラインで明確な NASH (グレードの大小胞性脂肪症のゾーン 3 強調、任意の程度の肝細胞バルーニング、および任意の量の小葉炎症性浸潤の存在) を有する患者における 18 か月の治療後に NASH が存在しないこととして定義されました。
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18月
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個々の組織学的スコアの平均
時間枠:ベースラインと月 18
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ベースラインと比較した個々のスコアの平均変化。
脂肪症: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%。
小葉の炎症: 0 = 病巣なし 1 = <2 病巣/200x; 2 = 2-4 病巣/200x、3 = >4 病巣/200x。
肝細胞バルーニング: 0 = なし。 1 = バルーン セルが少ない。 2 = 多くのセル/顕著なバルーニング。
線維症: 0 = なし; 1 = 類洞周囲または門脈周囲。 2 = 類洞周囲および門脈/門脈周囲。 3 = 架橋性線維症、4 = 肝硬変
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ベースラインと月 18
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個々の組織学的スコア
時間枠:18月
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各組織学的パラメーターで少なくとも 1 段階の改善が見られた患者の数。 脂肪症: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%。 小葉の炎症: 0 = 病巣なし 1 = <2 病巣/200x; 2 = 2-4 病巣/200x、3 = >4 病巣/200x。 肝細胞バルーニング: 0 = なし。 1 = バルーン セルが少ない。 2 = 多くのセル/顕著なバルーニング。 線維症: 0 = なし; 1 = 類洞周囲または門脈周囲、1A = 軽度、ゾーン 3、類洞周囲の「繊細な」線維症。 1B = 中等度、ゾーン 3、類洞周囲の「密な」線維症。 1C = ポータル/ペリポータル。 2 = 類洞周囲および門脈/門脈周囲。 3 = 架橋性線維症、4 = 肝硬変 |
18月
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個々の組織学的スコアの平均
時間枠:36月
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脂肪症: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%。
小葉の炎症: 0 = 病巣なし 1 = <2 病巣/200x; 2 = 2-4 病巣/200x、3 = >4 病巣/200x。
肝細胞バルーニング: 0 = なし。 1 = バルーン セルが少ない。 2 = 多くのセル/顕著なバルーニング。
線維症: 0 = なし; 1 = 類洞周囲または門脈周囲。 2 = 類洞周囲および門脈/門脈周囲。 3 = 架橋性線維症、4 = 肝硬変
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36月
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肝トランスアミナーゼ (AST および ALT)。
時間枠:18ヶ月と36ヶ月
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18ヶ月と36ヶ月
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磁気共鳴分光法 (MRS) による肝臓脂肪。
時間枠:18ヶ月
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肝脂肪含量は、脂肪画分として計算した:100×(脂肪ピークの曲線下面積[AUC]/[脂肪ピークのAUC+水ピークのAUC])。
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18ヶ月
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インスリン抵抗性の恒常性モデル評価 (HOMA-IR)
時間枠:18ヶ月と36ヶ月
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インスリン抵抗性の恒常性モデル評価 (HOMA-IR) は、基礎空腹時血漿グルコース (FPG) および空腹時血漿インスリン (FPI) からインスリン抵抗性 (IR) を評価する方法です。
(FPG x FPI)/405 として計算されます。
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18ヶ月と36ヶ月
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肝臓のインスリン感受性
時間枠:18ヶ月
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低用量インスリンによる内因性グルコース産生 (Supp EGP) の抑制 (すなわち、ベースライン状態と比較した低用量インスリン注入による EGP の減少のパーセンテージ)。
これは、100 * ((インスリンなしの EGP - インスリン注入ありの EGP)/インスリンなしの EGP) として計算されました。
すべての測定値は、正常血糖インスリン クランプ中に同じ時点で取得されます。
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18ヶ月
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脂肪組織のインスリン感受性
時間枠:18ヶ月
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低用量インスリンによる遊離脂肪酸の抑制 (すなわち、ベースライン状態と比較した低用量インスリン注入による血漿 FFA の減少率)。
これは、100*((インスリンなしの血漿FFA - インスリン注入ありの血漿FFA)/インスリンなしの血漿FFA)として計算された。
すべての測定値は、正常血糖インスリン クランプ中に同じ時点で取得されます。
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18ヶ月
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骨格筋のインスリン感受性
時間枠:18ヶ月
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高用量インスリン注入中のグルコース消失率 (Rd)。
血漿グルコース消失速度は、スティールの非定常方程式を使用して計算されました。
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18ヶ月
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体格指数 (BMI)
時間枠:18 か月目と 36 か月目
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18 か月目と 36 か月目
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総体脂肪
時間枠:18ヶ月
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二重エネルギーX線吸収法(DXA)によって測定された総体脂肪
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18ヶ月
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肝臓の炎症、アポトーシス、線維症に関連する血漿バイオマーカー(アディポネクチン)。
時間枠:18ヶ月と36ヶ月
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18ヶ月と36ヶ月
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肝臓の炎症、アポトーシス、線維症 (CK-18) に関連する血漿バイオマーカー。
時間枠:18ヶ月と36ヶ月
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18ヶ月と36ヶ月
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非糖尿病患者におけるT2DMの発症および/またはIFG/IGTからNGTへの逆転の予防。
時間枠:18ヶ月
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前糖尿病患者(IFG/IGT)のうち、2型糖尿病を発症した患者数とNGTに退行した患者数。
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18ヶ月
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骨粗鬆症性骨折
時間枠:18ヶ月と36ヶ月
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骨粗鬆症性骨折患者数
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18ヶ月と36ヶ月
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肝グルコースと脂質シグナル伝達の分子経路;炎症経路;酸化ストレス;他の。
時間枠:18(2回目の肝生検)および36(3回目の肝生検)ヶ月。
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18(2回目の肝生検)および36(3回目の肝生検)ヶ月。
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骨密度
時間枠:18ヶ月と36ヶ月
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DXA によって脊椎、大腿骨頸部、股関節、および手首のレベルで測定された骨密度。
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18ヶ月と36ヶ月
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者:Kenneth Cusi, M.D.、University of Florida
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Ipsen EØ, Madsen KS, Chi Y, Pedersen-Bjergaard U, Richter B, Metzendorf MI, Hemmingsen B. Pioglitazone for prevention or delay of type 2 diabetes mellitus and its associated complications in people at risk for the development of type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Nov 19;11:CD013516. doi: 10.1002/14651858.CD013516.pub2.
- Bril F, Kalavalapalli S, Clark VC, Lomonaco R, Soldevila-Pico C, Liu IC, Orsak B, Tio F, Cusi K. Response to Pioglitazone in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis With vs Without Type 2 Diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018 Apr;16(4):558-566.e2. doi: 10.1016/j.cgh.2017.12.001. Epub 2017 Dec 7.
- Cusi K, Orsak B, Bril F, Lomonaco R, Hecht J, Ortiz-Lopez C, Tio F, Hardies J, Darland C, Musi N, Webb A, Portillo-Sanchez P. Long-Term Pioglitazone Treatment for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis and Prediabetes or Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2016 Sep 6;165(5):305-15. doi: 10.7326/M15-1774. Epub 2016 Jun 21.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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