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Universidad de Texas H.S.C. Pioglitazona de San Antonio en el ensayo de esteatohepatitis no alcohólica (ensayo UTHSCSA NASH)

20 de febrero de 2017 actualizado por: University of Florida

Papel a largo plazo de la pioglitazona en la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) en la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM).

La obesidad y la diabetes tipo 2 están creando una epidemia silenciosa, la enfermedad del hígado graso no alcohólico, que es una enfermedad hepática crónica asociada con resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa y acumulación de grasa hepática. La tiazolidinediona pioglitazona mejora el metabolismo de la glucosa/lípidos y la histología en NASH al mejorar la resistencia a la insulina en los tejidos hepático/periférico/adiposo y reducir la inflamación subclínica. El objetivo de este estudio es evaluar los mecanismos subyacentes a nivel clínico y molecular y la eficacia y seguridad a largo plazo de la pioglitazona en NASH en una cohorte multiétnica de sujetos (predominantemente hispanos, caucásicos y afroamericanos, los grupos étnicos más comunes). localmente) y examine la respuesta, incluidos los pacientes con tolerancia normal a la glucosa, tolerancia alterada a la glucosa o diabetes mellitus tipo 2 establecida (T2DM).

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

NASH es una enfermedad caracterizada por aminotransferasas plasmáticas elevadas y cambios histopatológicos en el hígado caracterizados por esteatosis hepatocelular, inflamación crónica y fibrosis perisinusoidal. NASH afecta (~30-40%) a los sujetos obesos y diabéticos tipo 2. Si bien la patogenia de la EHNA es poco conocida, existe consenso en que la resistencia a la insulina y sus anomalías asociadas en el metabolismo de los lípidos desempeñan un papel clave en el desarrollo de la acumulación de grasa en el hígado. La resistencia a la insulina en la esteatohepatitis no alcohólica se asocia frecuentemente con hiperinsulinemia crónica, hiperglucemia y un suministro excesivo de ácidos grasos libres en plasma al hígado. Esto a su vez promueve la lipogénesis hepática. La pioglitazona, una tiazolidinediona (TZD), revierte estas anomalías mejorando la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, el hígado y los músculos. Las TZD disminuyen la acumulación excesiva de triglicéridos ectópicos en el hígado y el músculo, reducen la grasa visceral y redistribuyen la grasa a las reservas adiposas subcutáneas. Hemos demostrado en un estudio de prueba de concepto de 6 meses que la pioglitazona es segura y eficaz para el tratamiento de la DM2. Los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica también se caracterizan por un nivel bajo de adiponectina en plasma. Las tiazolidinedionas aumentan los niveles de adiponectina en plasma, pueden activar la proteína quinasa activada por AMP, estimular la oxidación de ácidos grasos hepáticos/musculares e inhibir la síntesis de ácidos grasos hepáticos en la esteatohepatitis no alcohólica NASH. Las tiazolidinedionas también tienen efectos antiinflamatorios que se cree que son valiosos para el tratamiento de NASH.

Para evaluar esta hipótesis, los investigadores tratarán durante un máximo de 36 meses a un grupo de pacientes con intolerancia a la glucosa (IGT) y pacientes con DM2 reclutados en el Hospital Universitario y las clínicas de la facultad de medicina y por un anuncio periodístico dirigido a San Antonio y al sur de Texas. área geográfica, con pioglitazona en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. El criterio principal de valoración será la respuesta histológica hepática evaluada mediante biopsia hepática realizada a los 18 y 36 meses de tratamiento.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

176

Fase

  • Fase 4

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Texas
      • San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78248
        • Bartter Research Unit, Audie L Murphy VA Hospital

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 70 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Ser capaz de comunicarse significativamente con los investigadores y ser legalmente competente para proporcionar consentimiento informado por escrito.
  2. Rango de edad entre 18 a 70 años (ambos inclusive).
  3. Las pacientes femeninas deben ser no lactantes y deben tener al menos un año posmenopáusicas o estar usando precauciones anticonceptivas mecánicas adecuadas (es decir, dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, condón con espermicida), o ser esterilizado quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral). Las pacientes que se han sometido a una histerectomía son elegibles para participar en el estudio. Las pacientes femeninas (excepto aquellas pacientes que se hayan sometido a una histerectomía o una ovariectomía bilateral) son elegibles solo si tienen una prueba de embarazo negativa durante todo el período de estudio. Se excluirán las pacientes que toman anticonceptivos orales o un implante hormonal (los parches son aceptables ya que liberan mucho menos estrógeno sistémicamente).

  4. Los participantes deben tener los siguientes valores de laboratorio:

    • Hemoglobina ≥ 12 g/dl en hombres, o ≥ 11 g/dl en mujeres,
    • Recuento de leucocitos ≥ 3.000/mm3
    • Recuento de neutrófilos ≥ 1.500/mm3
    • Plaquetas ≥ 100.000/mm3
    • Albúmina ≥3,0 g/dl
    • Creatinina sérica ≤ 1,8 mg/dl
    • Creatinina fosfoquinasa ≤ 2 veces el límite superior de lo normal
    • AST y ALT ≤ 3,0 veces el límite superior de lo normal
    • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal
  5. Un diagnóstico de NASH por biopsia hepática realizada en los últimos 6 meses,

Criterio de exclusión:

  1. Cualquier causa de enfermedad hepática crónica que no sea NASH (como, entre otros, abuso de alcohol o drogas, medicamentos, hepatitis B o C crónica, autoinmune, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, deficiencia de alfa1-antitripsina).
  2. Cualquier evidencia clínica o antecedentes de ascitis, varices sangrantes o encefalopatía espontánea.
  3. Antecedentes actuales de abuso de alcohol (consumo de alcohol superior a 20 gramos de etanol por día).
  4. Procedimientos quirúrgicos previos que incluyen gastroplastia, derivación yeyuno-ileal o yeyunocólica.
  5. Exposición previa a disolventes orgánicos como el tetracloruro de carbono.
  6. Nutrición parenteral total (NPT) en los últimos 6 meses.
  7. Sujetos con diabetes mellitus tipo 1.
  8. Pacientes con medicamentos crónicos con efectos adversos conocidos sobre los niveles de tolerancia a la glucosa, a menos que el paciente haya recibido una dosis estable de dichos agentes durante 4 semanas antes de ingresar al estudio. Se excluirán los pacientes con estrógenos u otra terapia de reemplazo hormonal, tamoxifeno, raloxifeno, glucocorticoides orales o cloroquina.
  9. Pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente significativa (clasificación cardíaca de Nueva York mayor que grado II), enfermedad vascular periférica (antecedentes de claudicación) o enfermedad pulmonar diagnosticada (disnea de esfuerzo de un vuelo o menos; ruidos respiratorios anormales en la auscultación).
  10. Pacientes con osteoporosis severa.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Cuadruplicar

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Comparador activo: Pioglitazona
Después de que todos los pacientes reciban asesoramiento dietético en la unidad de investigación (CTSA), los pacientes con prediabetes o diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) y NASH comenzarán con pioglitazona (o placebo) en un diseño de estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. La pioglitazona se administrará a 30 mg/día durante los primeros 2 meses y se ajustará a 45 mg/día a partir de entonces (si se tolera bien).
Droga: Medicamento del estudio de pioglitazona
30 mg por día por vía oral durante 8 semanas, y si se tolera bien, titular a 45 mg por día hasta el final de los 18 meses
Otros nombres:
  • Actos (nombre comercial), fabricado por Takeda Pharmaceuticals.
Droga: Etiqueta abierta de pioglitazona
A los pacientes de ambos brazos se les administró pioglitazona de forma abierta durante 18 meses adicionales después de completar con éxito la parte doble ciego controlada por placebo del diseño del estudio.
Otros nombres:
  • Actos (nombre comercial), fabricado por Takeda Pharmaceuticals.
Comparador de placebos: Placebo
Después del asesoramiento dietético a todos los pacientes en la unidad de investigación (CTSA), los pacientes con prediabetes o diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) y NASH comenzarán con pioglitazona (o placebo) en un diseño de estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. La pioglitazona se administrará a 30 mg/día durante los primeros 2 meses y se ajustará a 45 mg/día a partir de entonces (si se tolera bien).
Droga: Etiqueta abierta de pioglitazona
A los pacientes de ambos brazos se les administró pioglitazona de forma abierta durante 18 meses adicionales después de completar con éxito la parte doble ciego controlada por placebo del diseño del estudio.
Otros nombres:
  • Actos (nombre comercial), fabricado por Takeda Pharmaceuticals.
Droga: Placebo
Se administrará una tableta oral idéntica a la pioglitazona una vez al día pero sin el fármaco activo durante 18 meses.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Histología del hígado (usando los criterios de Kleiner et al, Hepatology 2005)
Periodo de tiempo: A los 18 meses

Número de pacientes con reducción de al menos 2 puntos en la puntuación de actividad de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAS) (con reducción en al menos 2 categorías histológicas diferentes) sin empeoramiento de la fibrosis. NAS es la suma de las puntuaciones separadas para esteatosis (0-3), balonización hepatocelular (0-2) e inflamación lobulillar (0-3), y varía de 0-8.

El sistema de puntuación se basa en la siguiente clasificación:

Esteatosis: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%. Inflamación lobulillar: 0 = Sin focos 1 = <2 focos/200x; 2 = 2-4 focos/200x, 3 = >4 focos/200x. Globo de hepatocitos: 0 = Ninguno; 1 = pocas celdas de globo; 2 = muchas células/abombamiento prominente. Fibrosis: 0 = Ninguno; 1 = perisinusoidal o periportal; 2 = perisinusoidal y portal/periportal; 3 = Fibrosis en puente, 4 = Cirrosis.
A los 18 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de Participantes Con Resolución de NASH
Periodo de tiempo: Mes 18
La resolución de NASH se definió como la ausencia de NASH después de 18 meses de tratamiento en pacientes con NASH definitiva (presencia de zona 3 acentuada de esteatosis macrovesicular de cualquier grado, distensión hepatocelular de cualquier grado e infiltrados inflamatorios lobulillares de cualquier cantidad) al inicio del estudio.
Mes 18
Puntuaciones histológicas individuales medias
Periodo de tiempo: Línea de base y mes 18
Cambio medio en las puntuaciones individuales en comparación con el valor inicial. Esteatosis: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%. Inflamación lobulillar: 0 = Sin focos 1 = <2 focos/200x; 2 = 2-4 focos/200x, 3 = >4 focos/200x. Globo de hepatocitos: 0 = Ninguno; 1 = pocas celdas de globo; 2 = muchas células/abombamiento prominente. Fibrosis: 0 = Ninguno; 1 = perisinusoidal o periportal; 2 = perisinusoidal y portal/periportal; 3 = Fibrosis en puente, 4 = Cirrosis
Línea de base y mes 18
Puntuaciones histológicas individuales
Periodo de tiempo: Mes 18

Número de pacientes con mejoría de al menos 1 grado en cada uno de los parámetros histológicos.

Esteatosis: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%. Inflamación lobulillar: 0 = Sin focos 1 = <2 focos/200x; 2 = 2-4 focos/200x, 3 = >4 focos/200x. Globo de hepatocitos: 0 = Ninguno; 1 = pocas celdas de globo; 2 = muchas células/abombamiento prominente. Fibrosis: 0 = Ninguno; 1 = perisinusoidal o periportal, 1A = leve, zona 3, fibrosis "delicada" perisinusoidal; 1B = moderada, zona 3, fibrosis "densa" perisinusoidal; 1C = portal/periportal; 2 = perisinusoidal y portal/periportal; 3 = Fibrosis en puente, 4 = Cirrosis
Mes 18
Puntuaciones histológicas individuales medias
Periodo de tiempo: Mes 36
Esteatosis: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%. Inflamación lobulillar: 0 = Sin focos 1 = <2 focos/200x; 2 = 2-4 focos/200x, 3 = >4 focos/200x. Globo de hepatocitos: 0 = Ninguno; 1 = pocas celdas de globo; 2 = muchas células/abombamiento prominente. Fibrosis: 0 = Ninguno; 1 = perisinusoidal o periportal; 2 = perisinusoidal y portal/periportal; 3 = Fibrosis en puente, 4 = Cirrosis
Mes 36
Transaminasas hepáticas (AST y ALT).
Periodo de tiempo: 18 y 36 meses
18 y 36 meses
Grasa Hepática por Resonancia Magnética y Espectroscopía (MRS).
Periodo de tiempo: 18 meses
El contenido de grasa en el hígado se calculó como la fracción de grasa: 100*(área bajo la curva [AUC] del pico de grasa / [AUC del pico de grasa + AUC del pico de agua]).
18 meses
Evaluación del modelo homeostático de la resistencia a la insulina (HOMA-IR)
Periodo de tiempo: 18 y 36 meses
La evaluación del modelo homeostático de la resistencia a la insulina (HOMA-IR) es un método para evaluar la resistencia a la insulina (IR) a partir de la glucosa plasmática en ayunas basal (FPG) y la insulina plasmática en ayunas (FPI). Se calcula como (FPG x FPI)/405.
18 y 36 meses
Sensibilidad hepática a la insulina
Periodo de tiempo: 18 meses
Supresión de la producción endógena de glucosa (Supp EGP) por dosis bajas de insulina (es decir, porcentaje de reducción de EGP con infusión de insulina en dosis bajas en comparación con el estado inicial). Esto se calculó como: 100*((EGP sin insulina - EGP con infusión de insulina)/EGP sin insulina). Todas las mediciones se obtienen en el mismo momento durante un pinzamiento de insulina euglucémica.
18 meses
Sensibilidad a la insulina del tejido adiposo
Periodo de tiempo: 18 meses
Supresión de ácidos grasos libres por dosis bajas de insulina (es decir, porcentaje de reducción de FFA en plasma con infusión de insulina en dosis bajas en comparación con el estado inicial). Esto se calculó como: 100*((plasma FFA sin insulina - plasma FFA con infusión de insulina)/plasma FFA sin insulina). Todas las mediciones se obtienen en el mismo momento durante un pinzamiento de insulina euglucémica.
18 meses
Sensibilidad a la insulina del músculo esquelético
Periodo de tiempo: 18 meses
Tasa de desaparición de glucosa (Rd) durante la infusión de insulina en dosis altas. La velocidad de desaparición de la glucosa plasmática se calculó utilizando la ecuación de estado no estacionario de Steele.
18 meses
Índice de masa corporal (IMC)
Periodo de tiempo: Meses 18 y 36
Meses 18 y 36
Grasa corporal total
Periodo de tiempo: Meses 18
Grasa corporal total medida por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA)
Meses 18
Biomarcadores plasmáticos relevantes para la inflamación, la apoptosis y la fibrosis hepáticas (adiponectina).
Periodo de tiempo: 18 y 36 meses
18 y 36 meses
Biomarcadores plasmáticos relevantes para la inflamación, la apoptosis y la fibrosis hepáticas (CK-18).
Periodo de tiempo: 18 y 36 meses
18 y 36 meses
Prevención de la aparición de DM2 y/o reversión de IFG/IGT a NGT en no diabéticos.
Periodo de tiempo: 18 meses
Número de pacientes que desarrollan DM2 y número de pacientes que retroceden a NGT entre pacientes con prediabetes (IFG/IGT).
18 meses
Fracturas Osteoporóticas
Periodo de tiempo: 18 y 36 meses
Número de pacientes con fracturas osteoporóticas
18 y 36 meses
Vías Moleculares de Glucosa Hepática y Señalización de Lípidos; Vías Inflamatorias; estrés oxidativo; Otro.
Periodo de tiempo: A los 18 (2ª biopsia hepática) y 36 (3ª biopsia hepática) meses.
A los 18 (2ª biopsia hepática) y 36 (3ª biopsia hepática) meses.
Densidad mineral del hueso
Periodo de tiempo: 18 y 36 meses
Densidad mineral ósea medida a nivel de columna, cuello femoral, cadera y muñeca por DXA.
18 y 36 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

University of Florida

Colaboradores

The University of Texas at San Antonio

Investigadores

  • Investigador principal: Kenneth Cusi, M.D., University of Florida

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de diciembre de 2008

Finalización primaria (Actual)

1 de diciembre de 2014

Finalización del estudio (Actual)

1 de diciembre de 2014

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

12 de octubre de 2009

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

13 de octubre de 2009

Publicado por primera vez (Estimar)

14 de octubre de 2009

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

5 de abril de 2017

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

20 de febrero de 2017

Última verificación

1 de febrero de 2017

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • HSC20070654

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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