Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

University of Texas H.S.C. San Antonio Pioglitazon i forsøg med ikke-alkoholisk Steatohepatitis (UTHSCSA NASH Trial)

20. februar 2017 opdateret af: University of Florida

Langsigtet rolle for pioglitazon i ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) i type 2-diabetes mellitus (T2DM).

Fedme og type 2-diabetes skaber en tavs epidemi, ikke-alkoholisk fedtleversygdom, som er en kronisk leversygdom forbundet med insulinresistens, nedsat glukoseintolerance og fedtophobning i leveren. Thiazolidindion pioglitazon forbedrer glucose/lipidmetabolisme og histologi i NASH ved at forbedre insulinresistens i lever/perifere/fedtvæv og reducere subklinisk inflammation. Formålet med denne undersøgelse er at vurdere de underliggende mekanismer på det kliniske og molekylære niveau og den langsigtede effektivitet og sikkerhed af pioglitazon i NASH i en multietnisk kohorte af forsøgspersoner (overvejende latinamerikanere, kaukasiere og afroamerikanere - de mest almindelige etniske grupper). lokalt) og undersøge responsen inklusive patienter med normal glukosetolerance, nedsat glukosetolerance eller etableret type 2 diabetes mellitus (T2DM).

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

NASH er en sygdom karakteriseret ved forhøjede plasmaaminotransferaser og histopatologiske ændringer i leveren karakteriseret ved hepatocellulær steatose, kronisk inflammation og perisinusoidal fibrose. NASH påvirker (~30-40%) af overvægtige og type 2 diabetikere. Mens patogenesen af ​​NASH er dårligt forstået, er der konsensus om, at insulinresistens og dens associerede abnormiteter i lipidmetabolismen spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​leverfedtakkumulering. Insulinresistens ved ikke-alkoholisk steatohepatitis er ofte forbundet med kronisk hyperinsulinemi, hyperglykæmi og en overdreven tilførsel af plasmafrie fedtsyrer til leveren. Dette fremmer igen hepatisk lipogenese. Pioglitazon, en thiazolidindion (TZD), reverserer disse abnormiteter ved at forbedre insulinresistens i fedtvæv, lever og muskler. TZD'er reducerer overdreven ektopisk triglycerid-akkumulering i lever og muskler, reducerer visceralt fedt og omfordeler fedt til subkutane fedtdepoter. Vi har vist i et proof-of-concept 6-måneders studie, at pioglitazon er sikkert og effektivt til behandling af T2DM. Patienter med ikke-alkoholisk steatohepatitis er også karakteriseret ved et lavt plasma-adiponectinniveau. Thiazolidindioner øger plasma-adiponectinniveauer, kan aktivere AMP-aktiveret proteinkinase, stimulere lever-/muskelfedtsyreoxidation og hæmme leverfedtsyresyntese ved NASH nonalkoholisk steatohepatitis. Thiazolidindioner har også antiinflammatoriske virkninger, som menes at være af værdi for behandling af NASH.

For at evaluere denne hypotese vil efterforskerne i op til 36 måneder behandle en gruppe patienter med nedsat (IGT) glukosetolerance og T2DM-patienter rekrutteret fra universitetshospitalet og medicinske skoleklinikker og af avistilføjelser rettet mod San Antonio og South Texas geografisk område, med pioglitazon i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg. Det primære endepunkt vil være leverhistologisk respons vurderet ved leverbiopsi udført ved 18 og 36 måneders behandling.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

176

Fase

  • Fase 4

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Forenede Stater
    • Texas
      • San Antonio, Texas, Forenede Stater, 78248
        • Bartter Research Unit, Audie L Murphy VA Hospital

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år til 70 år (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. Være i stand til at kommunikere meningsfuldt med efterforskerne og være juridisk kompetent til at give skriftligt informeret samtykke.
  2. Aldersspænd mellem 18 og 70 år (inklusive).
  3. Kvindelige patienter skal være ikke-ammende og skal enten være mindst et år post-menopausale eller bruge tilstrækkelige mekaniske præventionsforanstaltninger (dvs. intrauterin enhed, diafragma med sæddræbende middel, kondom med sæddræbende middel), eller blive kirurgisk steriliseret (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi). Kvindelige patienter, der har gennemgået en hysterektomi, er berettiget til at deltage i undersøgelsen. Kvindelige patienter (undtagen de patienter, der har gennemgået en hysterektomi eller en bilateral ooforektomi) er kun berettigede, hvis de har en negativ graviditetstest i hele undersøgelsesperioden. Patienter på orale præventionsmidler eller et hormonimplantat vil blive udelukket (plastre er acceptable, da de giver meget lavere østrogen systemisk).

  4. Deltagerne skal have følgende laboratorieværdier:

    • Hæmoglobin ≥ 12 g/dl hos mænd eller ≥ 11 g/dl hos kvinder,
    • WBC-antal ≥ 3.000/mm3
    • Neutrofiltal ≥ 1.500/mm3
    • Blodplader ≥ 100.000/mm3
    • Albumin ≥3,0 g/dl
    • Serumkreatinin ≤ 1,8 mg/dl
    • Kreatininfosfokinase ≤ 2 gange øvre normalgrænse
    • AST og ALT ≤ 3,0 gange øvre normalgrænse
    • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 gange øvre normalgrænse
  5. En diagnose af NASH ved leverbiopsi udført inden for de seneste 6 måneder,

Ekskluderingskriterier:

  1. Enhver årsag til kronisk leversygdom bortset fra NASH (såsom - men ikke begrænset til - alkohol- eller stofmisbrug, medicin, kronisk hepatitis B eller C, autoimmun, hæmokromatose, Wilsons sygdom, alfa1-antitrypsin-mangel).
  2. Enhver klinisk evidens eller historie med ascitis, blødende varicer eller spontan encefalopati.
  3. Aktuel historie med alkoholmisbrug (alkoholforbrug større end 20 gram ethanol pr. dag).
  4. Tidligere kirurgiske procedurer omfatter gastroplastik, jejuno-ileal eller jejunocolic bypass.
  5. Forudgående eksponering for organiske opløsningsmidler såsom carbontetrachlorid.
  6. Total parenteral ernæring (TPN) inden for de seneste 6 måneder.
  7. Personer med type 1 diabetes mellitus.
  8. Patienter på kronisk medicin med kendte negative virkninger på glukosetoleranceniveauer, medmindre patienten har været på en stabil dosis af sådanne midler i 4 uger før indtræden i undersøgelsen. Patienter i østrogener eller anden hormonel erstatningsterapi, tamoxifen, raloxifen, orale glukokortikoider eller chloroquin vil blive udelukket.
  9. Patienter med en historie med klinisk signifikant hjertesygdom (New York Heart Classification større end grad II), perifer vaskulær sygdom (historie af claudicatio) eller diagnosticeret lungesygdom (dyspnø ved anstrengelse af en flyvetur eller mindre; unormale åndelyde ved auskultation).
  10. Patienter med svær osteoporose.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Firedobbelt

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: Pioglitazon
Efter at alle patienter har modtaget kostvejledning på forskningsenheden (CTSA), vil patienter med prædiabetes eller type 2-diabetes mellitus (T2DM) og NASH blive startet på pioglitazon (eller placebo) i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studiedesign. Pioglitazon gives med 30 mg/dag i de første 2 måneder og titreres til 45 mg/dag derefter (hvis det tolereres godt).
Medicin: Pioglitazon undersøgelseslægemiddel
30 mg per dag oralt i 8 uger, og hvis det tolereres godt, titreret til 45 mg per dag indtil udgangen af ​​18 måneder
Andre navne:
  • Actos (varenavn), fremstillet af Takeda Pharmaceuticals.
Medicin: Pioglitazon Open Label
Patienter i begge arme blev anbragt åbent pioglitazon i yderligere 18 måneder efter at have gennemført den dobbeltblindede, placebokontrollerede del af undersøgelsens design.
Andre navne:
  • Actos (varenavn), fremstillet af Takeda Pharmaceuticals.
Placebo komparator: Placebo
Efter kostvejledning til alle patienter på forskningsenheden (CTSA), vil patienter med prædiabetes eller type 2 diabetes mellitus (T2DM) og NASH blive startet på pioglitazon (eller placebo) i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studiedesign. Pioglitazon gives med 30 mg/dag i de første 2 måneder og titreres til 45 mg/dag derefter (hvis det tolereres godt).
Medicin: Pioglitazon Open Label
Patienter i begge arme blev anbragt åbent pioglitazon i yderligere 18 måneder efter at have gennemført den dobbeltblindede, placebokontrollerede del af undersøgelsens design.
Andre navne:
  • Actos (varenavn), fremstillet af Takeda Pharmaceuticals.
Medicin: Placebo
En oral tablet identisk med pioglitazon gives én gang dagligt, men uden aktivt lægemiddel i 18 måneder.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Leverhistologi (ved brug af Kleiner et al Criteria, Hepatology 2005)
Tidsramme: Ved 18 måneder

Antal patienter med reduktion på mindst 2 point i nonalcoholic fatty lever disease activity score (NAS) (med reduktion i mindst 2 forskellige histologiske kategorier) uden forværring af fibrose. NAS er summen af ​​de separate scorer for steatose (0-3), hepatocellulær ballondannelse (0-2) og lobulær inflammation (0-3) og spænder fra 0-8.

Scoringssystemet er baseret på følgende karaktergivning:

Steatose: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%. Lobulær inflammation: 0 = Ingen foci 1 = <2 foci/200x; 2 = 2-4 foci/200x, 3 = >4 foci/200x. Hepatocytballondannelse: 0 = Ingen; 1 = Få ballonceller; 2 = Mange celler/fremtrædende ballondannelse. Fibrose: 0 = Ingen; 1 = Perisinusformet eller periportal; 2 = Perisinusformet og portal/periportal; 3 = brodannende fibrose, 4 = skrumpelever.
Ved 18 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Antal deltagere med opløsning af NASH
Tidsramme: Måned 18
Resolution af NASH blev defineret som fravær af NASH efter 18 måneders behandling hos patienter med bestemt NASH (tilstedeværelse af zone 3 accentuering af makrovesikulær steatose af enhver grad, hepatocellulær ballondannelse af enhver grad og lobulære inflammatoriske infiltrater af enhver mængde) ved baseline.
Måned 18
Gennemsnitlige individuelle histologiske resultater
Tidsramme: Baseline og måned 18
Gennemsnitlig ændring i individuelle score sammenlignet med baseline. Steatose: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%. Lobulær inflammation: 0 = Ingen foci 1 = <2 foci/200x; 2 = 2-4 foci/200x, 3 = >4 foci/200x. Hepatocytballondannelse: 0 = Ingen; 1 = Få ballonceller; 2 = Mange celler/fremtrædende ballondannelse. Fibrose: 0 = Ingen; 1 = Perisinusformet eller periportal; 2 = Perisinusformet og portal/periportal; 3 = brodannende fibrose, 4 = skrumpelever
Baseline og måned 18
Individuelle histologiske resultater
Tidsramme: Måned 18

Antal patienter med forbedring på mindst 1 grad i hver af de histologiske parametre.

Steatose: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%. Lobulær inflammation: 0 = Ingen foci 1 = <2 foci/200x; 2 = 2-4 foci/200x, 3 = >4 foci/200x. Hepatocytballondannelse: 0 = Ingen; 1 = Få ballonceller; 2 = Mange celler/fremtrædende ballondannelse. Fibrose: 0 = Ingen; 1 = Perisinusoidal eller periportal, 1A = Mild, zone 3, perisinusoidal "sart" fibrose; 1B = Moderat, zone 3, perisinusoidal "tæt" fibrose; 1C = Portal/periportal; 2 = Perisinusformet og portal/periportal; 3 = brodannende fibrose, 4 = skrumpelever
Måned 18
Gennemsnitlige individuelle histologiske resultater
Tidsramme: Måned 36
Steatose: 0 = <5%; 1 = 5-33%; 2 = >33-66%; 3 = >66%. Lobulær inflammation: 0 = Ingen foci 1 = <2 foci/200x; 2 = 2-4 foci/200x, 3 = >4 foci/200x. Hepatocytballondannelse: 0 = Ingen; 1 = Få ballonceller; 2 = Mange celler/fremtrædende ballondannelse. Fibrose: 0 = Ingen; 1 = Perisinusformet eller periportal; 2 = Perisinusformet og portal/periportal; 3 = brodannende fibrose, 4 = skrumpelever
Måned 36
Levertransaminaser (AST og ALT).
Tidsramme: 18 og 36 måneder
18 og 36 måneder
Leverfedt ved magnetisk resonans og spektroskopi (MRS).
Tidsramme: 18 måneder
Leverfedtindholdet blev beregnet som fedtfraktionen: 100*(areal under kurven [AUC] for fedttop / [AUC for fedttop + AUC for vandtop]).
18 måneder
Homøostatisk modelvurdering af insulinresistens (HOMA-IR)
Tidsramme: 18 og 36 måneder
Homøostatisk modelvurdering af insulinresistens (HOMA-IR) er en metode til vurdering af insulinresistens (IR) fra basal fastende plasmaglukose (FPG) og fastende plasmainsulin (FPI). Det beregnes som (FPG x FPI)/405.
18 og 36 måneder
Leverinsulinfølsomhed
Tidsramme: 18 måneder
Undertrykkelse af endogen glucoseproduktion (Supp EGP) ved lavdosis insulin (dvs. procentdel af reduktion af EGP med lavdosis insulininfusion sammenlignet med baseline-tilstanden). Dette blev beregnet som: 100*((EGP uden insulin - EGP med insulininfusion)/EGP uden insulin). Alle målinger opnås på samme tidspunkt under en euglykæmisk insulinklemme.
18 måneder
Fedtvæv insulinfølsomhed
Tidsramme: 18 måneder
Undertrykkelse af frie fedtsyrer ved lavdosis insulin (dvs. procentdel af reduktion af plasma-FFA med lavdosis insulininfusion sammenlignet med baseline-tilstanden). Dette blev beregnet som: 100*((plasma-FFA uden insulin - plasma-FFA med insulininfusion)/plasma-FFA uden insulin). Alle målinger opnås på samme tidspunkt under en euglykæmisk insulinklemme.
18 måneder
Skeletmuskulaturens insulinfølsomhed
Tidsramme: 18 måneder
Hastighed for glukoseforsvinden (Rd) under højdosis insulininfusion. Hastigheden af ​​plasmaglucoseforsvinden blev beregnet ved hjælp af Steeles ikke-steady-state ligning.
18 måneder
Body Mass Index (BMI)
Tidsramme: Måned 18 og 36
Måned 18 og 36
Total kropsfedt
Tidsramme: Måneder 18
Total kropsfedt målt ved dobbelt-energi røntgenabsorptiometri (DXA)
Måneder 18
Plasma biomarkører, der er relevante for leverbetændelse, apoptose og fibrose (Adiponectin).
Tidsramme: 18 og 36 måneder
18 og 36 måneder
Plasmabiomarkører, der er relevante for leverbetændelse, apoptose og fibrose (CK-18).
Tidsramme: 18 og 36 måneder
18 og 36 måneder
Forebyggelse af indtræden af ​​T2DM og/eller reversering fra IFG/IGT til NGT hos ikke-diabetikere.
Tidsramme: 18 måneder
Antal patienter, der udvikler T2DM og antal patienter, der går tilbage til NGT blandt patienter med prædiabetes (IFG/IGT).
18 måneder
Osteoporotiske frakturer
Tidsramme: 18 og 36 måneder
Antal patienter med osteoporotiske frakturer
18 og 36 måneder
Molekylær veje for leverglukose og lipidsignalering; Inflammatoriske veje; Oxidativt stress; Andet.
Tidsramme: Ved 18 (2. leverbiopsi) og 36 (3. leverbiopsi) måneder.
Ved 18 (2. leverbiopsi) og 36 (3. leverbiopsi) måneder.
Knoglemineraltæthed
Tidsramme: 18 og 36 måneder
Knoglemineraltæthed målt ved niveauet af rygsøjlen, lårbenshalsen, hoften og håndleddet af DXA.
18 og 36 måneder

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

University of Florida

Samarbejdspartnere

The University of Texas at San Antonio

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Kenneth Cusi, M.D., University of Florida

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. december 2008

Primær færdiggørelse (Faktiske)

1. december 2014

Studieafslutning (Faktiske)

1. december 2014

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

12. oktober 2009

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

13. oktober 2009

Først opslået (Skøn)

14. oktober 2009

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

5. april 2017

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

20. februar 2017

Sidst verificeret

1. februar 2017

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • HSC20070654

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner